其實就在南京為順逆問題爭吵不休的時候，清軍早就己經作好了進攻的準備。清軍西路軍的主將是阿濟格，另外二員大將是平西王吳三桂和恭順王尚可僖。
在上一次南侵的戰斗中，西路軍的損失並不大，而這一次將作為南征的主力軍，總計兵力約有二十二萬，其中阿濟格部共有約十萬人馬，包括有滿旗軍約有三萬，另加一萬前鋒營士兵、三千驍騎營士兵。隨軍出戰的有正紅旗固山額真韓岱、瓖藍旗固山額真屯齊、正藍旗固山額真覺羅巴哈納三名固山額真。另外有漢軍一萬人，綠營人馬二萬五千人。其余均為包衣跟役。
而吳三桂部約有六萬余人，仍然是以自己的山海關舊部為主，其中有關寧鐵騎七千余人。而尚可僖部有五萬左右，一半是漢軍舊部，而另一半是在上一次南征中收降。全軍共有各種火炮一百ぜせ十余門，火銃一萬五千余支。大部份都在阿濟格部。
盡管和上一次南征相比，西路軍的兵力沒有增加多少，但像降兵、跟役、包衣這樣的醬油兵明顯減少，而且火器的數量擴大了一倍有余，因此實際的戰斗力也提高了不少。
李自成剛從武昌開始撤軍,就被清軍查知。因此阿濟格也立刻開始行動起來，等到李自成的大軍輜重有一半渡過長江之後，立刻出兵，命尚可僖率軍攻取沔陽，並在嘉漁一帶強渡長江，命吳三桂率軍沿長江北岸出擊，攻取黃州，然後沿江東進，攻取靳州、黃梅等地，而自己則率軍進攻漢陽，分從漢水兩岸渡江。
這時李自成剛剛把士兵的家眷還有輜重都送過了長江，並且下令人馬過江，卻沒想到清軍會在這個時候突然發動全面進攻，而且動作還這麼快，幾乎一上來就是全軍出動。盡管李自成也留下了斷後的人馬，但這時大順軍的將士們一心只顧著渡江南撤，根本就無心與軍作戰，因此幾處的斷後人馬幾乎都是一觸即敗。
十一月二十四日，正紅旗固山額真韓岱攻取了漢陽，並在當天于漢陽平湖門處渡過了長江，而就在第二天，瓖藍旗固山額真屯齊就率軍從漢水北岸青山地區，也突破渡江成功。二十六日，尚可僖攻克了沔陽，並在二十八日，在嘉漁一帶渡過了長江。致此，長江中游的防線也己被清軍全部突破。
而十一月二十五的時候，吳三桂就率領大軍沿江東進，首先攻取了黃州，三天之後，又在蔪州附近大敗了從九江趕回來救援所劉宗敏，當陣斬殺大順軍四千余人，劉宗敏部下的將領李友、谷可成、吳汝義等人均戰死于此戰之中。然後吳三桂乘勢又攻取了蔪州、黃梅、廣濟、宿松等地。劉宗敏在戰敗之後，愴惶渡過長江，放棄了九江，向西逃竄，希望與李自成匯合。
這時李自成的大軍以及家眷、輜重等都集中在咸寧、通山一帶，並且準備向南逃到江西境內去躲避清軍。但因為輜重太多，犬順軍的人馬行動十分遲緩，而清軍在突破了長江之後，立刻對李自成展開了追擊，首先尚可僖在嘉漁與田見秀展開激戰，在三天的時間里，雙方連繼激戰四場，清軍三勝一敗，殺死大順軍一萬余人，俘虜近六千，並且生擒了大順軍的主將田見秀。而殘余人馬在副將劉芳亮的帶領下，只得向通城方向逃竄。
李自成率軍渡過了長江之後，剛剛到達咸陽，站腳尚且未穩，韓岱、屯齊、覺羅巴哈納三路人馬幾乎同時殺到，清軍的三路大軍共計約有四萬多人馬，基本都是滿旗軍，還有一萬前鋒營的人馬。
而這時李自成率領的也是大順軍的主力，全部的人馬加上家謄、共計約十八萬多人。其中士兵約有八萬余眾，主要的謀臣牛金星、宋獻策、顧君恩等人都在其內，外還有大將李過、高一功、劉希堯、劉體純、袁宗第、謝君友等十幾人。
李自成自認為自己有和清軍一戰的實力，而且這一戰不打也不行，因為士兵的家眷、全軍的輜重在都後面不遠的地方，因此必須擊退清軍，才能夠獲得平安撤退的時間。因此雙方就在咸寧東北的洪澤湖邊展開了激戰。
大順軍的士兵也知道這一戰的重要，因此全都十分努力，拼死力戰，再加上人數幾乎是清軍的一倍，一時間也和清軍殺了個勢均力敵，難分難解。但就在時，清軍剛剛成立的前鋒營表現的十分悍勇，在兩名統領努山、顧納代的率領下，在大順軍的陣中左沖右殺，銳不可擋，終于硬是將大順軍的陣勢撕開了一大口子，攪得四分五裂。結果大順軍被打得大敗而逃。
但清軍還不放手，在後面緊緊追擊，很快就追上了大順軍家眷輜重車隊。而面對著毫無抵擋之力的家眷，清軍絲毫也不手軟，刀砍槍刺、馬踏箭射，只殺得尸橫遍野，血流戌渠，清軍一直追到袁溪河邊，才算是住手。
而這時大順軍的士兵連同家眷被殺了近八萬余人。其他人馬也早己全面潰敗，四散而逃，顧君恩、劉體純、袁宗第、謝君友等人都死于敵軍之中，牛金星、宋獻策被清軍所擒，只有李自成、李過、高一功、劉希堯等少數幾人拚死殺出了重圍，帶領著數千名殘兵逃進了湖廣與江西交界的九宮山里躲藏了起來。
而在兩天之後，清軍正好又在通山附近截住了趕來和李自成匯合的劉宗敏。這時的劉宗敏早己是吳三桂的手下敗將，那里還是清軍的對手，結果一戰下來，劉宗敏的余部幾乎被清軍全殲，而劉宗敏也死于敵軍之中。
這一次清軍出擊，大約用了十余天的時間，就將守衛長江中游大順軍全部擊潰，前後共計斬殺大順軍的士兵及家眷超過十萬人，俘虜及投降達五萬余人，而被俘的大順軍大將田見秀投降了尚可僖。牛金星、宋獻策也都向阿濟格請降，雖然逃出了李自成和高一功這兩支殘兵，但在短期內，都成不了什麼大氣候了。
而且大順軍所帶的輜重也全都被軍所得，李自成在武昌駐守的時間雖然不長，但也積累了不少東西，包括有糧數萬石，白銀百萬余兩，另外還有在上一次戰斗中，商毅送給李自成的四十多門火炮，其中有紅衣大炮十八門，三千多支火銃，當然這些火炮、火銃都是商毅從清軍那里繳獲而來，並不是浙江生產的。
總體來看，清軍的這一次出兵不僅大獲全勝，而且收獲也頗豐，同時也徹底解決了大順軍的危脅，打通了清軍東進的路線，因此阿濟格一面向北京告捷，一面分兵兩路，分從長江兩岸出擊，直向南京殺來。
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「清軍突破長江，攻取了武昌、嘉漁。」
「清軍吳三桂部沿長江東進，攻取了黃州，黃梅，前部人馬己殺入安慶府。」
「軍的先鋒人馬覺羅巴哈納部率軍攻取瑞昌，直逼九江。」
一天之內，內閣連續收到三份告急，整個湖廣地區的長江兩岸，都已經被清軍攻佔了。而且清軍的兵勢不減，大有一舉率軍東進，直取南京的勢頭。而到了這個時候，任誰也不會懷疑，這種可能性幾乎是百分之百。
雖然這時己經是十二月的天氣，但錢謙益的額頭上仍然滿是汗水，連擦了兩遍，仍然都沒有效果。而另一位內閣成員黃宗羲也是手足無措，連灌了四碗茶水，還覺得口干舌燥。在場的還有一位閣臣姜日廣、以及候恂、候方域父子、高弘圖、黃道周等人，除了姜曰廣和高弘圖在「順逆之爭」中保持中立之外，其他都是倒順的干將。而候方域的另三位鐵桿死黨則因為資歷不足，還不能參與這種高級別官員的討論會議。
眾人雖然都到齊了，但是互相之間都足大眼瞪小眼，你看我，我看著你，一個吱聲的也沒有，整個屋子里都是鴉雀無聲。
過了好一會兒，錢謙益才道︰「各位，有什麼辦法抵御清虜東進呢？有就快說吧，不然可就來不及了。」
又過了好一會兒，黃宗羲才道︰「現在當務之急是盡快出兵，在江南守住池州，江北守住安慶，這樣才能擋住清虜的東進大軍。」
錢謙益道︰「我也知道要守住池州和安慶，可派誰去呢？」
候恂道︰「不是在南京這里還有黃得功和劉良佐在嗎？現在他們正好一個在江南、一個在江北，不如就派他們兩去守池州、安慶吧。」
錢謙益道︰「但現在他們兩人都是保衛南京，把他們都派出去了，南京怎麼辦？」
候恂道︰「但池州、安慶不保，南京同樣也不保啊！」
錢謙益遲疑了一下，道︰「派一個去行不行？」
姜日廣忽然插言道︰「各位以為，就憑劉良佐和黃得功兩人，擋得住虜的大軍嗎？」
眾人听了，又都不說話了，過了好一會兒，高弘圖才長嘆了一口氣，道︰「都是你們要搞什麼順逆之爭，如果現在李自成還守著武昌，又怎麼會讓清虜的大軍如此輕松的東進呢？本來好好的事，都叫你們給弄壞了。」