王敦以誅殺奸臣溫嶠等人為由，給明帝上疏。七月初一，王含等水軍、步卒共5萬人涌至江寧秦淮河南岸，京城人心惶惶。溫嶠移兵駐屯河北岸，燒毀了朱雀桁（亦稱「朱雀航」，是六朝都城、今南京市南城門朱雀門外橫跨秦淮河上的浮橋。三國吳時稱南津橋，晉朝改名朱雀桁。桁為連船而成長90步廣6丈。因在台城南又稱「南航」。秦淮河上24航此為最大又稱「大航」）用以暫挫敵方鋒頭。王含等人無法渡河。
明帝想親自領兵攻擊，听說渡橋已斷，勃然大怒。溫嶠說︰「現在宿衛的士卒人數少、體力弱，征召的援軍沒到，如果讓敵寇竄入，將會危及朝廷，那時連祖先的宗廟恐怕都難保，何必吝嗇一座橋呢！」
明帝統領各軍出城屯駐南皇堂。七月初三夜間，招募勇士，派將軍段秀、中軍司馬曹渾等率領甲士千人渡秦淮河，攻其不備。清晨，在越城（今南京中華門外，古長干里）與敵交戰，大勝，斬殺叛軍前鋒將領何康。
王敦在病床上听說王含戰敗，勃然大怒說︰「我這個兄長只是個老奴婢，門戶衰落，大事完了！」回頭對參軍呂寶說︰「我要盡力起行，」隨即用力起來，因氣力困乏，只好又躺下。于是對自己的舅父、少府羊鑒和王應說︰「我死後王應立即即帝位，先設立朝廷百官，然後再安排葬事。」說完王敦就死了。王應（王敦繼子，其兄王含之子）隱瞞不公布死訊，用席子包裹尸身，外面涂蠟，埋在議事廳中，和諸葛瑤等人日夜縱酒婬樂。
七月二十六日，得知王敦已死，王含等人燒毀營帳，連夜遁逃。二十七日，明帝回到皇宮，大赦天下罪犯，惟有王敦的黨羽不在赦宥之列。命令庾亮督察蘇峻等人追襲逃到吳興的沈充，令溫嶠督察劉遐等人追擊逃往江寧的王含、錢鳳，又分別令各位將領追捕王敦死黨。很快，王敦的黨徒全部被剿滅。
朝廷官吏挖開王敦瘞（y ，藏也）埋地，拉出尸體，焚毀身上所穿衣寇，擺成跪姿斬首，和沈充的首級一同懸掛在南桁。郗鑒（安西將軍）對明帝說︰「以往朝廷誅戮楊駿等人，都是先施加官方的刑罰，然後听任私人殯葬。我認為王法誅戮表現公理，私人情義則體現私交，應該听任王敦的家屬收葬，在道義上更為弘大。」明帝接受了郗鑒的建議。
十月，明帝任司徒王導為太保，兼領司徒職，以特殊禮儀相待。令西陽王司馬羕兼領太尉職，任應詹為江州刺史，任劉遐為徐州刺史，代替王邃鎮守淮陰，任蘇峻為歷陽內史，授予庾亮護軍將軍，溫嶠前將軍。王導堅辭不受封職。第二年二月，明帝追贈已故的譙王司馬丞、甘卓、戴淵、周顗、虞望、郭璞、王澄等人官餃。三月初二，立皇子司馬衍為皇太子，大赦天下。
第三件事，深藏美女。明帝很晚才成婚，他老子司馬睿親自為他選聘了潁川鄢陵荀氏中一個叫庾文君的為太子妃。這時太子司馬紹已經20歲，而太子妃比太子差不多大了3歲，用現代人的話說是「姐弟戀型」加「晚婚型」，那時的女孩15、6歲便出嫁為人妻了。司馬紹結婚4年後才得子司馬衍；當了皇帝以後近半年，才冊封庾文君為皇後（冊文略）。
在冊文中，明帝流露出的不滿大致有兩點︰第一點，皇後悍妒有余，溫柔不足；第二點，今日既封，實屬不得已而為之。這是為什麼呢，原因就在于，明帝後宮深藏了一位國色天香的大美女，此人叫宋。有關明帝後宮深藏美女宋之事，有兩則史料，可以證明。一是沈約的《俗說》︰宋是石崇妾綠珠弟子，有國色，善吹笛。後入晉明帝宮，明帝疾患危篤，群臣進諫，請出宋。時朝賢悉見，明帝曰︰「卿諸人誰欲得者？」眾人無言，阮遙集時為吏部尚書，對曰︰「願以賜臣！」即與之。宋死後，葬在金城山南，正對瑯邪郡門。袁山松（又名為袁崧。擅長音樂，其歌《行路難》，听者無不落淚）為瑯邪太守，每醉，輒乘輿上宋冢，作《行路難》歌。」二是劉義慶的《世說新語-品藻》︰宋曾為王大將軍（王敦）妾，後屬謝鎮西（謝尚，字仁祖。豫章太守謝鯤子，東晉太傅謝安堂兄，號為鎮西將軍）。謝鎮西曾問過宋︰「我何如王？」答曰︰「王比使君，田舍貴人耳。」宋瑋回答說王敦與謝尚相比，就如同是鄉下人與貴人一樣。時人認為宋這樣回答的原因是︰「鎮西妖冶故」。可見謝鎮西之魅力十足。
因此，有人推測，明帝與庾文君皇後感情不和，與宋有極大關系。宋曾從綠珠（綠珠是中國古代害死主人也害死自己的著名美女。原姓梁，生在白州，今廣西博白縣境內的雙角山下，絕艷的姿容世所罕見）處學笛，先歸王敦，後屬謝尚。能歌善舞，其特長是吹笛，一時冠絕群士，國中吹笛者無有能出其右者。加之宋曾經侍奉過大將軍王敦，因此宋懂得做女人要溫柔體貼的訣竅，而且床第之間也會更加用心經營。庾文君是六品官家子女，在侍奉男人方面肯定不是宋的對手，兩人年齡、姿色均相仿。但宋更勝一籌，又體貼，又溫柔，又能歌善舞，善解人意，自然更能贏得明帝的寵愛。
史書說，明帝明智敏捷，遇事有決斷，所以能以弱制強，誅滅逆臣，光復國家大業。明帝除禮賢下士、十分孝順和勇猛果斷以外，還工于書法，不信邪教。太寧二年（324年）正月，明帝臨朝，曾將以道術為人治病，造妖書惑眾的術人李月兌〈晉代李家道傳人，自言800歲〉，斬于建康市。此外，他的相貌還帶有明顯的鮮卑人特征。王敦以「黃須鮮卑奴」稱之。據注引《異苑》所載王敦語作︰「黃頭鮮卑奴」，並加以解釋︰「帝所生母荀氏，燕國人，故貌類焉」。黃頭指的是金發，黃須指的是黃胡子，可見明帝的相貌特征就是金發黃胡子，具有白種人的相貌特征。所以有人說，東吳、東晉的皇帝及其皇室成員都不是純正的漢族血統。孫權，碧眼紫髯；明帝金發黃胡子，就是一證。
太寧三年（325年）閏八月，明帝得急病，病勢凶猛。垂危之時，他召太宰、西陽王司馬羕，司徒王導，尚書令卞，車騎將軍郗鑒，護軍將軍庾亮，領軍將軍陸曄，丹陽尹溫嶠共同奉受遺詔輔佐太子，輪番入殿領兵當值宿衛。又授予卞敦為右將軍，庾亮為中書令，陸曄錄尚書事。二十四日，頒布遺詔曰︰「自古有死，賢聖所同，壽夭窮達，歸于一概，亦何足特痛哉！」二十五日，明帝駕崩于建康宮東堂（一說，皇後庾文君因為嫉妒和怨恨暗中讓人下毒殺了老公司馬紹）。在位3年，終年27歲。謚曰明帝，廟號肅祖。十月初九，葬武平陵（今南京雞籠山）。
史書贊曰︰明帝明智敏捷，遇事有決斷，所以能以弱制強，誅滅逆臣，光復國家大業。
《列傳》選錄︰
明穆庾皇後，庾文君（296—328年），潁川鄢陵（今河南省）人。父庾琛，見《外戚傳》。庾皇後性仁慈，美姿儀。元帝聞之，聘為太子妃，以德行見重。明帝即位，立為皇後。
及成帝即位，尊庾皇後曰皇太後。群臣奏︰天子幼沖，宜依漢和熹皇後故事。辭讓數四，不得已而臨朝攝萬機。皇太後兄中書令庾亮管詔命，公卿奏事稱皇太後陛下。咸和元年，有司奏請追贈皇太後父及夫人毌丘氏，皇太後陳讓不許，三請不從。及蘇峻作逆，京都傾覆，皇太後見逼辱，遂以憂崩，時年32歲。皇太後即位凡6年。