蕭昭業登基即位剛十幾天，就逮捕了王融，交付給廷尉審判，命令中丞孔稚控告王融陰險、浮躁、輕率、狡黠，招降納叛沒有成功，又隨便批評攻擊朝廷。王融向竟陵王蕭子良求救，蕭子良又憂又怕，不敢去求。于是，蕭昭業命令王融在獄中自殺，這年王融27歲。
九月十三日，武帝的棺木要在東府前秦淮河上船，蕭昭業在皇城端門恭奉送別，喪車還沒有走出端門，就立刻聲稱自己有病，回宮去了。他剛剛踏進宮內，就在殿內演奏起了胡人的音樂，皮鼓、銅鈴之聲響徹皇宮內外。
十月二十五日，蕭昭業尊皇太孫太妃為皇太後，立正室何婧英為皇後。
建武元年（494年）正月初一，郁林王蕭昭業改年號為隆昌，大赦天下。
西昌侯鸞蕭準備廢除郁林王，另立新皇帝，因此叫來原鎮西諮議參軍蕭衍一起密謀。擔任荊州刺史的隨王蕭子隆性情溫和，風雅而有文才，蕭鸞想要調用他，但又擔心他不听從。蕭衍說︰「隨王這個人雖然美名外傳，其實非常平庸頑劣。他身邊沒有一個智謀人物，手下武將中他只依靠司馬垣歷生和武陵太守卞白龍。垣歷生和卞白龍這兩個家伙是唯利是從之徒，如果以顯要的官職引誘他們，沒有不來的道理。至于隨王本人，僅用一封信即可請到。」蕭鸞听從了蕭衍的計劃。于是，就征召垣歷生為太子左衛率，卞白龍為游擊將軍。接著，又征召蕭子隆為侍中、撫軍將軍。初五，蕭昭業在南郊祭天。初五，郁林王在南郊祭天；十二日，拜謁其父文惠太子墓崇安陵。
蕭昭業寵幸偏愛中書舍人綦毋珍之、朱隆之、直將軍曹道剛、周奉叔、宦官徐龍駒等人。凡是綦毋珍之所論定、薦舉的事情和人選，沒有得不到信任、答應的。因此，綦毋珍之把朝廷內外的重要官職統統劃定價格，然後交錢任命，一月之間，他就富得家累千金（如今許多不良的組織部長，看來就是受到綦毋珍之的影響，對官職「明碼標價」，「擇錢錄用」）。他還擅自攫取朝中物品，佔用差役人員供自己驅使，不等待朝廷的詔旨。朝中的官員在一起言談時說︰「寧可抗拒皇上的聖旨，也不可以違背綦毋珍之的命令。」明帝任徐龍駒為後舍人，徐龍駒經常住在含章殿中，戴著黃綸帽，披著貂皮大衣，面朝南坐在案前，代替皇帝批閱文告，左右侍奉，與皇帝沒有什麼兩樣。
蕭昭業自從登基之後，就與左右侍從們穿上民服在鬧市中游走戲玩，還喜歡在文惠太子崇安陵（大約在今南京江寧方旗廟，一說在今南京東北郊棲霞區一帶）的墓道中扔擲泥巴、比賽跳高，做種種粗鄙下流的游戲，任意賞賜隨從人員，動輒就是成千上萬。蕭昭業一見到錢就說︰「過去我想得到你10個都不行，現在我還用得著你嗎？」武帝生前聚斂錢財，上庫中存有5億萬之多，齋庫中所存也多于3億萬，至于金銀布帛更不可勝計，而蕭昭業即位還不滿一年，就揮霍將盡。他經常進入主衣庫，讓何皇後以及寵愛的妃子們用各種寶貴器具互相投擊，直到把它們打破成碎片，以此玩笑取樂。他還**，與父親文惠太子的寵妾霍氏通奸，讓她改姓徐。朝廷中的大小事情，全部由西昌侯蕭鸞來決定。蕭鸞數次勸諫，可是蕭昭業不但不听從，反而心生忌怨，想把蕭鸞除掉。
大家看看，這就是高帝蕭道成親自選定的接班人、自己十分溺愛的皇長孫蕭昭業，如果高帝在九泉之下有知，不知道他會後悔成什麼樣子。
蕭昭業的何皇後也非常，私通于蕭昭業的隨從楊 之，與他同枕共寢就像夫妻一般。何皇後又對蕭昭業極盡狎昵親熱之能事，所以蕭昭業很是寵縱她。他還把何皇後的親戚迎進宮中，安排住在耀靈殿里，門戶徹夜洞開，內外淆雜混處，沒有任何分別。西昌侯蕭鸞派遣蕭坦之進去宮奏請誅殺楊 之，何皇後哭得淚流滿面，對蕭昭業說︰「楊郎多麼年輕、多麼英俊啊！又沒有什麼罪，怎麼可以無緣無故就殺掉呢？」蕭坦之見狀趕緊向蕭昭業悄悄耳語道︰「外面紛紛傳說楊 之同皇後有苟且之情，事實確鑿，遠近皆知，不可以不殺掉呀。」蕭昭業不得已，只好同意處死楊 之。不一會兒，蕭昭業又後悔了，詔令赦免楊 之，可是已經行刑完畢了。蕭鸞又啟奏蕭昭業，請求誅死徐龍駒，蕭昭業亦不得不違心同意，但是從此對蕭鸞的忌恨之心更加強烈了。蕭諶、蕭坦之見蕭昭業狂蕩放縱一日甚于一日，已經到了無可悔改的地步，擔心連累自己，禍害及身，就反過來一心依附蕭鸞，勸說他把蕭昭業廢掉，另立新皇帝。從此，他們兩人就成了蕭鸞安排在蕭昭業身邊的耳目，而蕭昭業卻絲毫沒有覺察。
周奉叔倚仗自己的勇武和與皇帝親近，有恃無恐，凌辱欺侮朝中公卿百官，常常以20口單刀分掛在身體兩側，出入于皇宮禁門，門衛敢怒而不敢言。他還經常對人講︰「我周某人的刀可是不認人啊！」蕭鸞對他特別忌恨，與蕭諶稱皇帝有令，把他召到官署中來，毆打他，直至喪命，並啟奏皇帝說︰「周奉叔傲慢朝廷，因此處死。」蕭昭業不得已，只好認可他們的奏章。
隆昌元年（494年）四月十四日，竟陵文宣王蕭子良因憂郁成疾而去世。蕭昭業一直擔憂蕭子良謀反，听到他死了，大喜過望。
西昌侯蕭鸞誅殺徐龍駒、周奉叔之後，一些進宮的尼姑婦女紛紛傳言，說蕭鸞等人密謀叛亂。中書令何胤是何皇後的堂叔，蕭昭業非常親近信任他，讓他在殿省入值（入宮值班）。蕭昭業與何胤共同策劃誅殺蕭鸞，命令何胤承擔這件事情，但是何胤不敢擔當，不顧蕭昭業的意圖而反復勸諫，蕭昭業只好作罷。于是，又謀劃使蕭鸞離開台城到西州去，詔令及朝廷事務等，不再咨問于蕭鸞。
蕭昭業對蕭坦之說︰「人們都說鎮軍將軍蕭鸞同王晏、蕭諶一起想把我廢掉，似乎並不是虛傳謠言。你听到的是些什麼呢？」蕭坦之回答道︰「豈能有這樣的事情呢？誰喜歡沒事找事廢除天子呢？朝廷中的大臣們是不可能制造這種謠言的，一定是那些瞎尼姑們說的，豈可以相信呢？陛下如果無故把他們3人除掉，誰還又能保全自身呢？」直將軍曹道剛懷疑外面有異變，秘密地有所布置，然而沒有能夠執行。
當時，始興內史蕭季敞、南陽太守蕭穎基都調遷朝中，蕭諶想等待他們二人到後，憑借他們的勢力而開始行動。蕭鸞擔心事情有變故，就把自己的憂慮告訴了蕭坦之，蕭坦之又騎馬去急告蕭諶說︰「廢除天子，自古以來就是一件大事。最近听說曹道剛、朱隆之等人反而已經猜疑我們了，您如果明天還不行動，就要失去機會，無法加以彌補了。我有百歲老母親在堂，豈能坐視不動，眼看災禍降臨呢？所以不能不為以後想一想。」蕭諶听了，也覺得事情危急，心中非常不安，就匆忙地答應了。
建武元年（494年）七月二十日，終于時機成熟，蕭鸞發動政變。蕭鸞派蕭諶先進入宮中，正遇上了曹道剛以及中書舍人朱隆之，就把二人一齊殺了。蕭鸞帶兵從尚書府進入雲龍門，他武裝披掛，但是心中難免恐懼緊張，才進入宮門，鞋子就掉了3次。王晏、徐孝嗣、蕭坦之、陳顯達、王廣之、沈文季等人都緊隨在蕭鸞之後。這時，蕭昭業正在壽昌殿中，听得外面有變故，還秘密寫詔令傳喚蕭諶前來相救，又讓人把內殿的門窗全關閉了。不一會兒，蕭諶就領兵進入壽昌殿，蕭昭業見狀，匆忙跑進徐姬的房中，拔出寶劍抹脖子自殺，被蕭諶制止，又用帛綢把他的脖子纏裹好，然後用轎子把他抬出了延德殿，然後在延德殿西邊夾道把他殺了，時年21歲。徐姬和其他寵人統統被殺。
二十一日，蕭鸞以太後之令追封廢帝蕭昭業為郁林王，又廢黜何皇後為王妃，不久也將她殺死，免得她繼續**。另準備迎立新安王蕭昭文為新皇帝。
蕭昭業在位時荒婬無度，只在上下功夫，與父姬婬通，信用佞邪，賞賜無度，基本不理朝政，最終被臣子所殺。《南齊書》評價是︰郁林王風華外美，眾所同惑。伏情隱詐，難以貌求。立嫡以長，未知瑕釁，世祖之心，不變周道。既而愆鄙內作，兆自宮闈，雖為害未遠，足傾社稷。