不過，客氏在朱由校做皇帝期間，作為一個乳母所受到的隆遇，的確是前所未有的。每逢生日，朱由校一定會親自去祝賀。她每一次出行，其排場都不亞于皇帝。出宮入宮，必定是清塵除道，香煙繚繞，"老祖太太千歲"呼聲震天。
客氏宮中為惡的第一步，就是除去光宗朱常洛的原來親信宦官、司禮監秉筆太監王安。王安是明代少有的為士大夫所稱道的宦官之一。他為人剛直，從萬歷二十年（1592）就服侍朱常洛、朱由校父子。尤其在移宮一事上，他聯合外廷的楊漣、劉一■等大臣擁朱由校登基，使朱由校擺月兌了"西李"的控制。熹宗登基後，也很感激王安，言無不納。魏忠賢也投靠在他門下。然而，王安此人，"剛直而疏"，心思不夠縝密，又常常患病。因此，他與熹宗的接觸逐漸變少，而魏忠賢借客氏之力日益親近熹宗，大有取而代之之勢。
天啟元年（1621）五月，朱由校任命王安為司禮監掌印太監。按照慣例，王安自然要推辭一番。這時候，客氏的作用便顯現出來了。她勸熹宗干脆批準了王安的辭呈。然後，魏忠賢嗾使給事中霍維華彈劾王安，再利用秉筆太監的身份矯旨將王安發配到南海子去做淨軍——宦官軍隊。從魏忠賢本人來說，王安于他有恩，不忍加害。但是，客氏的一句話堅定了魏忠賢除去王安的決心。客氏說︰"爾我孰若西李，而欲遺患也！"意思是說，你我跟李選侍比怎麼樣，她都被王安逼得移宮僻居，我們為什麼要留下遺患呢？客氏身為婦人，卻無婦人之仁，做事非常狠毒。
其實，王安有恩于熹宗，如若不死，隨時都有可能翻身。客氏和魏忠賢于是派當初李選侍宮中的太監劉朝去掌管南海子。劉朝本就與王安有仇。讓劉朝掌管南海子淨軍，是欲處死王安無疑。劉朝到任後，就不讓王安飲食。王安就取籬落中的"蘆菔"為食。蘆菔又名蘿葡，其根睫可食用。大概王安當時也就是掘草根為食吧。然而，就這樣，王安仍堅持了三天沒死。劉朝實在有點不耐煩了，于是"撲殺之"，遂為客氏和魏忠賢除了心頭大患。
客氏深知，自己在宮中的地位是沒有合法性的。大婚後的熹宗，曾經一度因為外廷的御史劉蘭等人的請求，將客氏遣出皇宮。但是，事隔不久，熹宗就重新召回了客氏。熹宗對臣下們說︰"朕思客氏朝夕勤侍朕躬，未離左右，自出宮去，午膳至晚通未進用。暮夜至曉臆泣，痛心不止，安歇勿寧，朕頭暈恍惚。以後還著時常進內奉侍，寬慰朕懷。"既然皇帝因為客氏的離去，引起了厭食、失眠、頭暈恍惚諸多病癥，大臣們再要反對，也是無效了。因此，終天啟一朝，客氏始終自由出入宮廷。但是，客氏明白，自己的地位只不過因熹宗的寵愛而獲得；一旦熹宗死去，自己的地位也就一落千丈了。因此，選擇誰接替熹宗死後的皇位，就非常重要了。
據說，客氏與魏忠賢處心積慮地想廢除張皇後，然後以魏忠賢佷子魏良卿的女兒為後。但是，熹宗對張皇後頗有夫婦之情，以致此計不能成功。客氏更害怕皇帝的妃子產下皇子，母以子貴，從而得到熹宗的喜愛，而使自己失寵。因此，天啟一朝中朱由校生下了不少的皇子，但無一能夠長成。熹宗總共有三個孩子。長子朱慈然，謚懷沖太子，《明史》稱"不詳其所生母"。
在《內起居注》頗詳實的明代，這實在令人奇怪。次子朱慈，慧妃範氏所生，未滿1歲即夭折。三子慈炅（jiong），容妃任氏所生，未滿1歲亦夭折。一些學者認為，這都有可能是魏忠賢和客氏下的毒手。更有甚者，不少的皇子其實是在胎中已遭客氏的暗算，例如裕妃張氏之孕。裕妃張氏因為無意中得罪客氏和魏忠賢，客氏、魏忠賢就假傳聖旨，將裕妃幽禁于別宮，逐去宮女，斷絕飲食。當時的裕妃已然懷有身孕，卻被活活地餓死宮中。宮中的其他妃子，從此對客氏非常恐懼。例如曾生育皇二子的慧妃範氏，擔心自己會落得和裕氏同樣的下場，就在平時預藏食物，後來果然被客氏幽禁半月之久，靠著私藏的食物活了下來。
魏忠賢與客氏兩人，一方面處心積慮地除去宮中一切可能對他們不利的因素，一方面向熹宗進獻自己的養女，冀圖能生得一男半女。然而，熹宗一生三男二女，都早早夭折，魏忠賢與客氏的如意算盤始終沒有撥轉。所以，熹宗的去世，對于客氏的打擊是非常沉重的。信王朱由檢入宮即位後，客氏就再沒有居留宮廷的理由了。九月初三日離宮的那一天，客氏早早地起床。五更時分，身著哀服，入熹宗靈堂，取熹宗幼時的胎發、痘痂及指甲等物焚化，痛哭而去。兩個多月以後，即天啟七年的十一月十七日，客氏被從私宅中帶出，押解到宮中專門處罰宮女的地方浣衣局，嚴刑審訊。審訊得出的結果令人詫異︰當時宮中有8位宮女懷孕，客氏承認這8名宮女都是自己從外面帶進去的婢女，是想學呂不韋的榜樣，覬覦皇位。結合魏忠賢曾在熹宗死前說已有兩名宮女懷孕，宮女懷孕這件事也許真是客氏和魏忠賢精心安排的。如果客氏所說是真的話，那麼客氏自然是罪不容誅，于是在浣衣局被活活笞死。
天啟元年二月三日，即位不久的熹宗大婚，納祥符縣張國紀女為中宮，並在四月正式冊立，即後來的懿安皇後。張氏名嫣，小字寶珠，性情頗為嚴正。在明代後期混亂的局勢中，張皇後卻始終清醒。例如，在天啟朝，她非常討厭魏忠賢與客氏，對于魏忠賢的野心也深有提防；在崇禎一朝，她受到思宗的尊敬和禮遇，而且對于朝中的大臣如周延儒等人的欺上罔下行為非常厭惡。在百姓的眼中，張皇後有著極好的聲望。因此，當李自成的農民起義軍攻進北京城後，入宮的李岩第一個想到要保護的人便是張後。
據說，李岩入宮，令宮女扶張後上座，行九拜之禮，令人護衛。當天晚上，張皇後自縊而死。從這一點來說，皇後張嫣的性情"嚴正"，確是事實。明亡之後，有一個自稱張皇後的女子向清朝投降。對此，清代學者朱彝尊曾作了一番辨別，說︰"魏忠賢養女任氏，送給熹宗，被立為貴妃。農民軍攻進北京後，流轉民間，詐稱熹宗皇後。被送往官府，光祿寺每月供養。人們所以都說熹宗張皇後失節。沉冤莫雪，故附白之。"從《明史》的記載看，張皇後確實是在大順農民起義軍進城之後自縊而死，年38歲。
張皇後入宮之時，年15歲，體態頎秀，相貌豐整。入宮之後，她十分厭惡客氏。一次召客氏于宮中，欲繩之以法。此事使客氏和魏忠賢非常害怕，總想借機報復。于是，魏忠賢指使手下散布謠言，說皇後張嫣是盜犯孫二的女兒，而不是張國紀的女兒；孫二因為犯有死刑，就將女兒托付給生員張國紀，所以，張國紀將這段隱情不據實反映，犯有欺君之罪。順天府丞劉志選彈劾張後的父親張國紀。御史梁夢環也乘機興風作浪。
幸好，熹宗惟一理智的地方，似乎就是尚存有一份夫婦之情，不致于因完全沒有證據的流言而懲辦張皇後，而相反是果斷地下旨譴責劉志選，從而使閹黨不敢妄動。從張皇後那邊看，魏忠賢就像是秦代的趙高，是一個陰險的閹宦。有一次，熹宗去見皇後，見桌上一本書，便問︰"什麼書呢？"張皇後說︰"《趙高傳》。"明代內宮後妃，所必讀之書是明太祖命儒臣編定的《女誡》，其要義即禁止後宮干政，《趙高傳》之類的史書並不是宮中後妃所必讀或應當讀的。張後此舉，自然大有深義，即想以趙高來譬喻魏忠賢來提醒熹宗。熹宗當時的反映是"嘿然"，不吭聲。熹宗想是意識到魏忠賢、客氏與張皇後的對立。他不願懲辦魏忠賢和客氏，當然也不希望魏忠賢傷害張皇後。但是，魏忠賢得知此事後，大怒。
第二天，熹宗在便殿搜出幾個人帶著兵刃。此事自然非同小可。熹宗本人也大驚，命令將這幾個人交給東廠審訊。于是，司禮監秉筆兼掌東廠太監魏忠賢便借機誣告張國紀，說張國紀想弒君，然後立信王朱由檢為皇帝。這一陰謀一旦得逞後，則張國紀、張皇後、信王朱由檢將無一幸免，而魏忠賢也會因此一舉除掉了所有的對手。