他們繼承和發展了崇尚筆墨意趣和「士氣」、「逸格」的元人繪畫傳統，其間以沈周、文徵明、唐寅、仇英最負盛名，畫史稱為吳門四家。他們開創的畫派，被稱為吳門派或吳派。
沈周和文徵明，是吳門派畫風的主要代表。他們兩人都淡于仕進，屬于詩、書、畫三絕的當地名士。他們都主要繼承宋元文人畫傳統，兼能幾種畫科，但主要以山水畫見長，作品多描寫江南風景和文人生活，抒寫寧靜幽雅的情懷，注重筆情墨趣，講究詩書畫的有機結合。兩人淵源、畫趣相近，但也各有擅長和特點。沈周的山水以粗筆的水墨和淺絳畫法為主，恬靜平和中具蒼潤雄渾氣概,花卉木石亦以水墨寫意畫法見長,其作品主要是以氣勢勝。文徵明以細筆山水居多，善用青綠重色，風格縝密秀雅，更多抒情意趣，蘭竹也瀟灑清潤。唐寅和仇英有別于沈周、文徵明，代表了吳門派中另外的類型。唐寅由文人變為以賣畫為生的職業畫家，仇英為職業畫家，在創作上則受文人畫的一定影響，技法全面，功力精湛，題材和趣味較適應城市民眾的要求。他們兩人同師周臣，畫法淵源于李唐、劉松年，又兼受沈周、文徵明和北宋、元人的影響，描繪物象精細真實，也重視意境的創造和筆墨的蘊藉，具有雅俗共賞的藝術效果。唐寅的山水畫多為水墨，有兩種路數︰1以李唐、劉松年為宗，風格雄峻剛健；2為細筆畫，風格圓潤雅秀。人物畫則時工時寫，工筆重彩仕女承唐宋傳統，細勁秀麗，水墨淡彩人物學周臣，簡勁放逸。仇英從臨摹前人名跡處得益，精謹清雅，擅長著色，以青綠山水和工筆人物著稱。
徐渭的《萄葡圖》，正是這種意義上的重要作品。此圖純以水墨寫葡萄，隨意涂抹點染，任乎性情。畫藤條紛披錯落，向下低垂。以飽含水分的潑墨寫意法，點畫葡萄枝葉，水墨酣暢。葡萄珠的晶瑩透徹之感，顯得淋灕酣暢。可看作是文入畫中趨于放潑的一種典型。
吳門四家杰出的藝術成就，在當時產生巨大的影響，從學者甚眾。宗法沈周的有王綸、陳煥、陳鐸、杜冀龍、謝時臣等人，王綸為沈周的入室弟子，陳煥較為粗重蒼老，杜冀龍稍變沈周之法，謝時臣以氣勢縱橫、境界宏偉見勝。追隨文徵明的不下二、三十人，著名的有文嘉、文伯仁、陸治、錢□、陳淳、陸師道、周天球等。文嘉山水疏簡,文伯仁縝密,陸治勁峭，錢□粗重，陳淳放筆寫意，陸師道細筆勾染，周天球兼善蘭石，諸家各具特色。吳門派諸家中陸治、陳淳、周之冕在花鳥畫領域中尤有新創。陸治是文徵明的學生，花鳥畫兼取徐熙、黃筌兩派之長，創文人畫的工筆花鳥新格，筆墨細秀，設色淡雅，有妍麗派之稱。陳淳亦出文徵明門下，花鳥畫受沈周影響，繼承水墨寫意技法，在造型的洗練、筆墨的放逸、情致的跌宕等方面有所發展，開啟了徐渭的大寫意畫派，與徐渭並稱。周之冕受吳門派影響，融匯陸治、陳淳兩家之長，另創一兼工帶寫的小寫意畫法，被稱為勾花點葉體。吳門派發展到明末，因循守舊，徒仿形貌，其地位被另闢蹊徑、重倡文人畫的董其昌及其流派所取代。
後期繪畫
約自萬歷至崇禎(1628∼1644)年間繪畫領域出現新的轉機。徐渭進一步完善了花鳥畫的大寫意畫法。陳洪綬、崔子忠、丁雲鵬等開創了變形人物畫法。以董其昌為代表的畫家在文人山水畫方面另闢蹊徑，形成了許多支派。
徐渭是繼陳淳以後，從根本上完成水墨寫意花鳥畫變革的一代大家，其畫風有力地推進了後世寫意花鳥畫的發展,畫史稱為青藤畫派。他的花鳥,吸取了宋元及沈周、林良、陳淳等水墨花鳥的長處，又有重大革新。在題材方面，他大膽突破客觀物象形質的局限，賦予物象以強烈的個人情感，作品或緣物抒情，或借題發揮，一反吳門派文人畫恬適閑雅的意趣，而直抒激蕩不平的心情，產生撼人心弦的藝術感染力。在藝術形式上，他擅長潑墨法，以狂草般的筆法縱情揮灑，不拘成法，形象月兌略形似，追求氣韻，墨色滋潤淋灕，奔放流動，充分發揮了生宣紙的暈滲效果。這種隨意點染的畫法，氣勢磅礡,縱橫睥睨,恰當地表達了畫家熾熱激憤的情懷。徐渭的畫風，對清代的朱耷、石濤、揚州八怪、海派乃至現代的齊白石等都產生了深遠影響。
明代中後期的人物畫，承浙派者流于粗陋簡率，效唐寅、仇英者日趨柔弱靡麗。陳洪綬異軍突起，一掃弊習。他糅合傳統藝術和民間版畫之長，在浙、吳兩派之外，別樹一幟。賦予所取題材以一定寓意，表達了作者鮮明的愛憎。人物形象夸張甚至變形，氣勢偉岸，格調高古，線條剛柔相濟，富有裝飾性和金石味；設色濃重，以俗為雅，他的畫風對後世影響深遠。其子陳宇、弟子嚴湛、魏湘等直承其法，清代王樹□、華□、羅聘等都融化他的畫法，清末「四任」（任熊、任頤、任薰、任預）更進一步發展了他的傳統。此外，陳洪綬也涉獵木刻插圖,造詣尤高,對版畫藝術的發展起了一定的推動作用。崔子忠擅長白描人物，與陳洪綬並稱「南陳北崔」。丁雲鵬善畫道釋人物,兩人的畫風雖與陳洪綬不同,但同樣都反映了明末清初書畫藝術上的一股「寧拙勿巧、寧丑勿媚」的時代風尚。
明代肖像畫在人物畫中較為發達，民間畫工中尤多**能手，至明代後期更有發展，曾鯨為其中富于創新精神的代表畫家。他的肖像畫重墨骨，即在用淡線勾出輪廓五官後和以淡墨渲染出明暗凹凸後，再以色彩烘染數十層,必窮匠心而後止。這種畫法較富立體感,可能已受到當時新傳入的西洋畫法的一定影響。學者甚眾，遂形成波臣派，影響直至清代。
陳洪綬《夔龍補袞圖》
明代後期山水畫，繼吳門派而起的代表畫家是董其昌。他的藝術與吳門派有密切關系，為矯正吳門派末流之弊，他重倡文人畫，強調摹古，注重筆墨，追求「士氣」，並提出了南北宗論。由于他官至禮部尚書的顯赫地位和在畫壇上的聲望，遂成為畫壇盟主，他所創立的松江派遂取代了吳門派的統治地位。他提出的繪畫理論，尤其是南北宗論,對明末清初的繪畫產生了重大影響,一時之間蘇松地區形成了許多山水畫支派。這些畫派在觀點、主旨、方法、意趣等方面，與董其昌基本一致，所不同的只是在模仿某家和筆墨運用上各有側重。較著名的畫家有莫是龍，與他共創南北宗論，陳繼儒與他為至交，趙左亦常為其代筆，他們都是松江派主將；顧正誼創華亭派，董其昌早年曾受其啟導，宋旭亦屬華亭派巨子，沈士充受業于宋懋晉，兼師趙左，也為董其昌代筆，世稱雲間派。另外，受吳門派影響的晚期畫家還有程嘉燧、李流芳、卞文瑜、邵彌、楊文□等人。程嘉燧的山水枯簡疏放，李流芳爽朗清秀，卞文瑜細秀，邵彌簡逸，楊文□兼具枯筆、秀潤兩種風貌。
除蘇松地區外，晚明時期還出現了不少地區性的山水畫派。如浙江錢塘的藍瑛創武林派，安徽蕪湖的蕭雲從創姑熟派，浙江嘉興的項元汴、項聖謨創嘉興派，江蘇武進鄒子麟、惲向創武進派等，這些派別大多影響不大。明末清初，雖然形成名目繁多，關系復雜的山水畫派別，但大多受吳門派和董其昌影響，統屬于文人畫的系統。
明代文人墨戲畫也很發達。專門以墨竹著名的有宋克、王紱、夏□、魯得之，以墨梅著名的有孫以吉、陳憲章，以墨蘭著名的有周天球等。其中夏□的墨竹，被當時稱為第一。
陳子和《蘇武牧羊圖》漢武帝時代蘇武在北海雪地牧羊的故事，是中國歷史人物畫中較為常見的題材。—般描繪蘇武手持使節，或坐或立，姿態寧靜，神情溫和。此圖則不同，蘇武面部微仰，斜看寒柯，兩袖拱胸前，不僅扶節，而且腰掛佩刀。兩眼炯炯有神，正氣凜然。背景用淡墨烘染，寒氣迫人，襯托出主題人物威武不屈的忠貞氣質。人物、羊群、老樹、荒草，筆墨縱橫揮灑，奔放中不失法度，畫風屬吳偉一路。時代也相接近。明代浙派中有不少福建畫家，陳子和即是其中之一。他的作品傳世較少，此圖為其七十一歲時作，尤為難得。