中平六年四月，漢靈帝劉宏在嘉德宮駕崩，少帝劉辯繼位。由于劉辯年幼不曉事，暫時由何太後臨朝主政，皇權更加衰微。宦官和外戚為了取得控制皇權的特殊權力，斗爭日趨激烈。雙方不惜采用一切手段，相互排擠，殊死斗爭。
深知朝廷派系之爭的董卓得知靈帝駕崩的消息後，心中竊喜，他密切注視朝廷各派動向，隨時準備相應措施，見機行事。不久，在河東伺機而動的董卓便收到大將軍何進的密令。何進是少帝的舅舅，代表外戚勢力。靈帝死後，他與司隸校尉袁紹共同謀計誅殺張讓，遭到何太後的反對。于是，何進便誘董卓以好處，以聖旨名義召他立即進京討伐張讓，並以此來脅迫何太後。董卓接到聖旨後，大喜過望，立即召集人馬，連日引軍進京，並按何進的意思，上書少帝，要求「逐君側之惡」，「收讓軍，以清奸穢」。可是，董卓卻萬萬沒有想到，在他還沒來得及趕到洛陽之前，何進就在爭斗中被張讓等人殺死。這時，虎賁中郎將袁術也在洛陽統兵，听到何進被殺的消息後，便放火燒毀了南宮，並追殺張讓等人。張讓和中常侍段 慌忙劫持少帝劉辯和陳留王劉協半夜出逃至黃河渡口小平津。董卓行進中的董卓遠遠望見京城一片火海，知道情況有變，打听到少帝在北芒，董卓又急忙率兵前往。少帝被蜂擁而至的大軍嚇得驚慌失措，淚流滿面。董卓威風凜凜，大搖大擺地走上前去參見少帝，並且向他詢問事變經過。少帝結結巴巴，語無倫次，倒是站立一旁的陳留王劉協主動上前向董卓講述了整個事變的經過，敘述毫不含糊，條理清楚。當時，劉協只有九歲，比少帝還小整整五歲。董卓大為歡喜，認為劉協要比劉辯強得多，而且又因他是董太後親自撫養的，于是，便有了罷黜劉辯、擁立劉協的最初念頭。
董卓把少帝奉迎至皇宮後，挾天子以令諸侯，開始干預整個東漢中央政權。長期統兵打仗的董卓深深體會到︰要想征服百官，控制朝廷，必須先得掌握強大的軍事後盾。大將軍何進被張讓伏殺後，他的部曲將領吳匡對何進的弟弟何苗怨恨很深，認為何苗存心不肯與何進合作，而且還懷疑他與張讓勾結，共同對付何進。吳匡念何進平日對自己有恩，發誓要殺死何苗，替何進報仇。他發動手下士兵，告訴他們說︰「是車騎將軍何苗勾結張讓殺死了大將軍，我們一定要替大將軍報仇！」于是，便聯合董卓的弟弟董敏，共同攻殺何苗。何苗死後，董卓坐收漁翁之利，不費一兵一卒收編了何進、何苗的部隊。
在一次會議上，董卓肆無忌憚地說︰「少帝愚昧懦弱，不能敬奉宗廟，沒有資格擔任天下的君主。為了國家和漢室江山著想，我想效法伊尹放太甲，霍光廢昌邑的故事，廢掉少帝，改立陳留王劉協為天子！」在場官員大多懾于董卓的婬威，對他獨斷專行、隨心所欲的行為敢怒不敢言。只有尚書盧植和並州刺史丁原當面提出反對意見，認為少帝只是年紀幼小，行為品性根本就不能與太甲和昌邑王相提並論。董卓大怒，沒想到盧植如此不敬，膽敢當眾反對自己，便立即命令士兵將他推出斬首，幸虧侍中蔡邕極力勸阻，盧植才免于一死。丁原義子呂布拔劍上前怒視董卓時李儒見丁原背後一人，生得器宇軒昂，威風凜凜，手執方天畫戟，怒目而視。李儒急上前說道︰「今日飲宴之處，不可談國政；來日向都堂公論未遲。」眾人皆勸丁原上馬而去。次日，人報丁原引軍城外搦戰。董卓怒，引軍同李儒出城迎戰。兩陣對圓，只見呂布頂束發金冠，披百花戰袍，擐唐猊鎧甲，系獅蠻寶帶，縱馬挺戟，隨丁建陽出到陣前。建陽指卓罵道︰「國家不幸，閹官弄權，以致萬民涂炭。爾無尺寸之功，焉敢妄言廢立，欲亂朝廷！」董卓未及回言，呂布飛馬直殺過來。董卓慌走，建陽率軍掩殺。卓兵大敗，退三十余里下寨，聚眾商議。董卓︰「吾觀呂布非常人也。吾若得此人，何慮天下哉！」帳前一人站出來說道︰「主公勿憂。屬下與呂布同鄉，知其勇而無謀，見利忘義。某憑三寸不爛之舌，說呂布拱手來降，可否？」董卓大喜，觀其人，乃是虎賁中郎將李肅。董卓說道︰「你打算用何物去說服他？」李肅說道︰「屬下听聞主公有名馬一匹，號曰‘赤兔’，日行千里。須得此馬，再用金珠，以利結其心。呂布必反丁原，來投主公矣。」第二天深夜二更時分呂布一刀砍下丁原首級，對左右大呼道︰「丁原不仁，吾已殺之。肯從吾者在此，不從者自去！」軍士散其大半。次日，布持丁原首級，往見李肅。肅遂引布見卓。卓大喜，置酒相待。
雷雲在得知丁原死後，立刻下令並進並州南部，佔領了把整個並州，並揚言要為丁原報仇。董卓害怕，下令毀掉並州和四周之間的黃河上的所有渡口。
之後，董卓廢掉少帝，將他貶為弘農王；另立陳留王劉協，即為漢獻帝。廢立皇帝之後，董卓又對何太後看不順眼，認為她有礙自己在朝廷上下自由行動和樹立威信。于是，董卓又大會群臣，向大臣們數落太後所謂的罪行，說她如何如何逼迫婆母永樂皇太後（靈帝劉宏的母親），以致皇太後憂慮而死。這種違背婆媳常理、不講孝順禮節的教法，應當受到嚴厲懲處。之後，董卓便責令何太後遷居永安宮，不久，董卓又借故殺死少帝劉辯，毒死何太後。通過對中央政權最高階層人員的更換和處理，整個東漢政府幾乎完全受制于董卓︰皇帝的廢立、朝臣的任免、重大政策的制定，都由董卓說了算。此時，野心極度膨脹的董卓，已經目空一切。改立獻帝之後，董卓將自己升遷為太尉，成為三公之一，掌管全**事和前將軍事務，後又自封郡侯，拜國相，躍居三公之首，掌宰相權。董卓雖然名為「一人之下，萬人之上」的國相，但實際上卻遠遠超越皇帝，享有「贊拜不名、入朝不趨、劍履上殿」等特權。
董卓的專權引發了和多人的不滿，一日，曹操向司徒王允那里借了一把寶刀，想要刺殺董卓。失敗之後逃到了老家陳留，並在商人衛弘的資助下招兵招兵買馬，並發矯詔討伐董卓。
天下群雄為了自己的利益著想紛紛響應，起兵討伐董卓。一九零年一月，各路諸侯會盟。第一鎮，後將軍南陽太守袁術。第二鎮，冀州刺史韓馥。第三鎮，豫州刺史孔鈾。第四鎮，兗州刺史劉岱。第五鎮，河內郡太守王匡。第六鎮，陳留太守張邈。第七鎮，東郡太守喬瑁。第八鎮，山陽太守袁遺。第九鎮，濟北相鮑信。第十鎮，北海太守孔融。第十一鎮，廣陵太守張超。第十二鎮，徐州刺史陶謙。第十三鎮，西涼太守馬騰。第十四鎮，北平太守公孫瓚。第十五鎮，上黨太守張楊。第十六鎮，烏程侯長沙太守孫堅。第十七鎮，祁鄉侯渤海太守袁紹。第十八鎮，陳留曹操。第十九鎮，新興侯雷雲。