之後董鄂妃生下皇四子，順治欣喜若狂，頒詔天下「此乃朕第一子」，對這個孩子的待遇如同嫡出，大有冊封太子之意。
宮里頭各宮都快鬧翻天了，只有皇太後的慈寧宮一派寧靜。
然而這個孩子生下不到三個月就夭折了，順治下令追封其為和碩榮親王，為他修建了高規模園寢。董鄂妃本來就體弱多病，皇四子又百日而殤，這種打擊使得她從此一病不起。
大玉兒親自過來探望過幾次，更是讓蘇茉兒經常送一些補品給她。
順治十七年，董鄂妃病情開始惡化，順治皇帝采取了一系列的措施，力圖挽回愛妃的生命，他宣詔天下，遍求名醫，派內外大臣廣祀百神，大赦天下，甚至親自到西山碧雲寺為董鄂妃祈壽。然而他所做的一切都沒有能使董鄂妃的病情好轉，福臨的百般勸慰和關愛並沒有減輕董鄂妃因失去愛子所產生的精神痛苦。
就在順治皇帝親臨西山的那一天，董鄂妃病危的消息傳來了，順治帝飛奔回宮，但是他來晚了，他們沒有最後見上一面就匆匆分別了，在死一般寂靜的承乾宮中，孝莊將這一噩耗告訴了福臨，這一消息對順治的打擊太大了，孝莊的話音剛落，他就已經昏倒在地了。
順治十七年八月十九日，一代名妃、絕代佳人董鄂妃香消玉殞，病逝于東六宮之一的承乾宮，年僅22歲。
董鄂妃病逝，順治皇帝痛不欲生，哭的死去活來，甚至尋死覓活，使得孝莊太後不得不讓人看守他，以防他自殺。
為了表達他的悲痛，順治皇帝在景山建水陸道場，大辦喪事。將宮中太監與宮女30人賜死，讓他們在陰間侍候自己的愛妃。同時令全國服喪，官員一月，百姓三日。順治帝讓學士撰擬祭文，命朝中大臣，皇親國戚都去哭陵，並追封為孝獻皇後。
她是順治帝一生最鐘愛的女子，順治與董鄂妃情投意合，心心相印。可謂「長信宮中，三千第一」、「昭陽殿里，八百無雙」，真是六宮無色、專*一身。
他們的真摯感情，並非卿卿我我的小夫妻，而在于理性的相互促進。
每次順治看奏折時，有重要的內容，草草看過後，就隨手扔在一邊了，董鄂妃提醒他應該仔細看，不能忽視；每當順治要和她同閱奏章時，她又連忙拜謝，並解釋說︰後宮不能干政。每當順治下朝後，她總是親自安排飲食，斟酒勸飯，問寒問暖；每當順治批閱奏章至夜分，她總是為其展卷研磨，侍奉湯茶。順治每次听翰林院的官員們講課結束後，回到寢宮時，她一定會打听講課的內容，他也會再給她講一遍，順治每次講給她听的時候，她都非常高興。更難得的是，她時常勸說順治，處理政務要服人心，審判案件要慎重。連宮女太監犯錯誤時，董鄂妃往往也為他們說情。