王敦以诛杀奸臣温峤等人为由，给明帝上疏。七月初一，王含等水军、步卒共5万人涌至江宁秦淮河南岸，京城人心惶惶。温峤移兵驻屯河北岸，烧毁了朱雀桁（亦称“朱雀航”，是六朝都城、今南京市南城门朱雀门外横跨秦淮河上的浮桥。三国吴时称南津桥，晋朝改名朱雀桁。桁为连船而成长90步广6丈。因在台城南又称“南航”。秦淮河上24航此为最大又称“大航”）用以暂挫敌方锋头。王含等人无法渡河。
明帝想亲自领兵攻击，听说渡桥已断，勃然大怒。温峤说：“现在宿卫的士卒人数少、体力弱，征召的援军没到，如果让敌寇窜入，将会危及朝廷，那时连祖先的宗庙恐怕都难保，何必吝啬一座桥呢！”
明帝统领各军出城屯驻南皇堂。七月初三夜间，招募勇士，派将军段秀、中军司马曹浑等率领甲士千人渡秦淮河，攻其不备。清晨，在越城（今南京中华门外，古长干里）与敌交战，大胜，斩杀叛军前锋将领何康。
王敦在病床上听说王含战败，勃然大怒说：“我这个兄长只是个老奴婢，门户衰落，大事完了！”回头对参军吕宝说：“我要尽力起行，”随即用力起来，因气力困乏，只好又躺下。于是对自己的舅父、少府羊鉴和王应说：“我死后王应立即即帝位，先设立朝廷百官，然后再安排葬事。”说完王敦就死了。王应（王敦继子，其兄王含之子）隐瞒不公布死讯，用席子包裹尸身，外面涂蜡，埋在议事厅中，和诸葛瑶等人日夜纵酒婬乐。
七月二十六日，得知王敦已死，王含等人烧毁营帐，连夜遁逃。二十七日，明帝回到皇宫，大赦天下罪犯，惟有王敦的党羽不在赦宥之列。命令庾亮督察苏峻等人追袭逃到吴兴的沈充，令温峤督察刘遐等人追击逃往江宁的王含、钱凤，又分别令各位将领追捕王敦死党。很快，王敦的党徒全部被剿灭。
朝廷官吏挖开王敦瘗（yì，藏也）埋地，拉出尸体，焚毁身上所穿衣寇，摆成跪姿斩首，和沈充的首级一同悬挂在南桁。郗鉴（安西将军）对明帝说：“以往朝廷诛戮杨骏等人，都是先施加官方的刑罚，然后听任私人殡葬。我认为王法诛戮表现公理，私人情义则体现私交，应该听任王敦的家属收葬，在道义上更为弘大。”明帝接受了郗鉴的建议。
十月，明帝任司徒王导为太保，兼领司徒职，以特殊礼仪相待。令西阳王司马羕兼领太尉职，任应詹为江州刺史，任刘遐为徐州刺史，代替王邃镇守淮阴，任苏峻为历阳内史，授予庾亮护军将军，温峤前将军。王导坚辞不受封职。第二年二月，明帝追赠已故的谯王司马丞、甘卓、戴渊、周顗、虞望、郭璞、王澄等人官衔。三月初二，立皇子司马衍为皇太子，大赦天下。
第三件事，深藏美女。明帝很晚才成婚，他老子司马睿亲自为他选聘了颍川鄢陵荀氏中一个叫庾文君的为太子妃。这时太子司马绍已经20岁，而太子妃比太子差不多大了3岁，用现代人的话说是“姐弟恋型”加“晚婚型”，那时的女孩15、6岁便出嫁为人妻了。司马绍结婚4年后才得子司马衍；当了皇帝以后近半年，才册封庾文君为皇后（册文略）。
在册文中，明帝流露出的不满大致有两点：第一点，皇后悍妒有余，温柔不足；第二点，今日既封，实属不得已而为之。这是为什么呢，原因就在于，明帝后宫深藏了一位国色天香的大美女，此人叫宋袆。有关明帝后宫深藏美女宋袆之事，有两则史料，可以证明。一是沈约的《俗说》：宋袆是石崇妾绿珠弟子，有国色，善吹笛。后入晋明帝宫，明帝疾患危笃，群臣进谏，请出宋袆。时朝贤悉见，明帝曰：“卿诸人谁欲得者？”众人无言，阮遥集时为吏部尚书，对曰：“愿以赐臣！”即与之。宋袆死后，葬在金城山南，正对琅邪郡门。袁山松（又名为袁崧。擅长音乐，其歌《行路难》，听者无不落泪）为琅邪太守，每醉，辄乘舆上宋袆冢，作《行路难》歌。”二是刘义庆的《世说新语-品藻》：宋袆曾为王大将军（王敦）妾，后属谢镇西（谢尚，字仁祖。豫章太守谢鲲子，东晋太傅谢安堂兄，号为镇西将军）。谢镇西曾问过宋袆：“我何如王？”答曰：“王比使君，田舍贵人耳。”宋玮回答说王敦与谢尚相比，就如同是乡下人与贵人一样。时人认为宋袆这样回答的原因是：“镇西妖冶故”。可见谢镇西之魅力十足。
因此，有人推测，明帝与庾文君皇后感情不和，与宋袆有极大关系。宋袆曾从绿珠（绿珠是中国古代害死主人也害死自己的著名美女。原姓梁，生在白州，今广西博白县境内的双角山下，绝艳的姿容世所罕见）处学笛，先归王敦，后属谢尚。能歌善舞，其特长是吹笛，一时冠绝群士，国中吹笛者无有能出其右者。加之宋袆曾经侍奉过大将军王敦，因此宋袆懂得做女人要温柔体贴的诀窍，而且床第之间也会更加用心经营。庾文君是六品官家子女，在侍奉男人方面肯定不是宋袆的对手，两人年龄、姿色均相仿。但宋袆更胜一筹，又体贴，又温柔，又能歌善舞，善解人意，自然更能赢得明帝的宠爱。
史书说，明帝明智敏捷，遇事有决断，所以能以弱制强，诛灭逆臣，光复国家大业。明帝除礼贤下士、十分孝顺和勇猛果断以外，还工于书法，不信邪教。太宁二年（324年）正月，明帝临朝，曾将以道术为人治病，造妖书惑众的术人李月兑〈晋代李家道传人，自言800岁〉，斩于建康市。此外，他的相貌还带有明显的鲜卑人特征。王敦以“黄须鲜卑奴”称之。据注引《异苑》所载王敦语作：“黄头鲜卑奴”，并加以解释：“帝所生母荀氏，燕国人，故貌类焉”。黄头指的是金发，黄须指的是黄胡子，可见明帝的相貌特征就是金发黄胡子，具有白种人的相貌特征。所以有人说，东吴、东晋的皇帝及其皇室成员都不是纯正的汉族血统。孙权，碧眼紫髯；明帝金发黄胡子，就是一证。
太宁三年（325年）闰八月，明帝得急病，病势凶猛。垂危之时，他召太宰、西阳王司马羕，司徒王导，尚书令卞壸，车骑将军郗鉴，护军将军庾亮，领军将军陆晔，丹阳尹温峤共同奉受遗诏辅佐太子，轮番入殿领兵当值宿卫。又授予卞敦为右将军，庾亮为中书令，陆晔录尚书事。二十四日，颁布遗诏曰：“自古有死，贤圣所同，寿夭穷达，归于一概，亦何足特痛哉！”二十五日，明帝驾崩于建康宫东堂（一说，皇后庾文君因为嫉妒和怨恨暗中让人下毒杀了老公司马绍）。在位3年，终年27岁。谥曰明帝，庙号肃祖。十月初九，葬武平陵（今南京鸡笼山）。
史书赞曰：明帝明智敏捷，遇事有决断，所以能以弱制强，诛灭逆臣，光复国家大业。
《列传》选录：
明穆庾皇后，庾文君（296—328年），颍川鄢陵（今河南省）人。父庾琛，见《外戚传》。庾皇后性仁慈，美姿仪。元帝闻之，聘为太子妃，以德行见重。明帝即位，立为皇后。
及成帝即位，尊庾皇后曰皇太后。群臣奏：天子幼冲，宜依汉和熹皇后故事。辞让数四，不得已而临朝摄万机。皇太后兄中书令庾亮管诏命，公卿奏事称皇太后陛下。咸和元年，有司奏请追赠皇太后父及夫人毌丘氏，皇太后陈让不许，三请不从。及苏峻作逆，京都倾覆，皇太后见逼辱，遂以忧崩，时年32岁。皇太后即位凡6年。