（2）征伐四克
大同八年（542年）十二月，梁朝的孙冏、卢子雄讨伐李贲，由于时值春天，瘴气正在弥漫，所以他们请求等到秋季再进军；广州刺史、新渝侯萧映不予同意，武林侯谘又催促出征。孙冏等人到达合蒲（今广西）时，因为瘴气的侵害，十个人中有六七个死去，部队溃散，只好返回。萧映是萧的儿子。武林侯萧谘上书梁武帝，说孙冏与卢子雄跟反贼勾结，逗留在原地不进军，梁武帝下令叫孙冏、卢子雄在广州自杀。卢子雄的弟弟卢子略、卢子烈，主帅广陵杜天合以及他的弟弟杜僧明，还有周文育新安人等人率领卢子雄的兵马攻打广州，想杀死萧映、萧谘，为卢子雄报仇。西江督护、高要太守吴兴人陈霸先率领3000精锐士兵前来营救，大败卢子略等人，杀掉了杜天合，活捉了杜僧明、周文育。陈霸先因为杜僧明、周文育骁勇过人，就释放了他们，让他们担任主帅。梁武帝颂下诏书，任命陈霸先为直将军。
大同十一年（545年）六月，梁武帝派遣交州刺史杨瞟讨伐李贲，并让陈霸先担任司马；命令定州（今河北定州）刺史萧勃领兵与杨瞟的军队在西江会合，萧勃知道军中将士害怕远征打仗，就花言巧语劝说杨瞟原地停止不前。杨瞟召集各位将领寻问计策，陈霸先说：“交趾郡（故治在今越南东京州）的反叛，其罪责在于宗室，因而使许多州混乱不堪，随意捕人杀戮多年。现在定州刺史只想苟且偷安于眼前，还顾不上有什么大的打算。现在您奉皇上之命讨伐有罪之人，应当生死不顾，全力以赴，怎么可以逗留不进，长敌人志气而灭自己威风呢！”于是，陈霸先率自己的部队首先出发。杨瞟让陈霸先做先锋。
中大同元年（546年）九月，李贲又率领两万人马从獠人居住区出发，把军队屯集在典澈湖（古湖名，在今越南太原省太原西）一带。他在那里建造了大量战船，充满了整个典澈湖。进攻李贲的各路军队都害怕他的战船，便停在了典澈湖口，不敢进入湖内。陈霸先对将领们说：“我军出征时间已经很长了，将士们疲惫不堪，况且我孤军无援，进入敌人的心脏地区，如果第一战打不胜的话，怎能指望活着回来！现在我们应该趁着他多次失利，人心没有稳定，而夷、獠都是些乌合之众，很容易被摧毁消灭，正应当共同出生入死，竭尽全力打败李贲。如果无缘无故地停留在湖口（今江西湖口），机会就要失去了！”将领们听完陈霸先的话，都默默无语，没有响应。这天夜里，江水暴涨了七丈高，流到了典澈湖中。陈霸先率领他的军队顺流先进入湖中，众多人马在鼓声中一起呐喊冲杀。李贲的军队被打得惨败，逃进了屈獠洞里。
太清二年（548年）三月，在屈獠洞有人将李贲斩杀了，他的首级被送到建康城。李贲的哥哥李天宝逃到了九真郡，收聚剩余的20000人马包围了爱州（今越南清化），交州司马陈霸先率领军队讨伐并扫平了李天宝。梁武帝下诏任命陈霸先为西江督护、高要（今广东高要）太守、督七郡诸军事。
太清三年（549年）五月初二，侯景围困梁朝首都建康（今南京），梁武帝萧衍饿死台城，简文帝萧纲被扶为傀儡皇帝。
六月，西江督护陈霸先打算带兵讨代侯景，侯景派人诱劝广州刺史元景仲，答应要拥戴他为道领，元景仲因此归附侯景，阴谋算计陈霸先。陈霸先知道了这件事，便与成州刺史王怀明等在南海郡集中部队，然后传布声讨元景仲的檄文，说：“元景仲与叛贼勾结，朝廷任命曲阳侯萧勃为广州刺史，现在部队已经屯驻在朝亭（广东治西十里戙[dòng]船澳）。”元景仲的部属们听说之后，都离弃元景仲逃散了。七月初一，元景仲在广州府阁楼上上吊自杀。陈霸先迎来定州刺史萧勃镇守广州。
十二月，始兴太守陈霸先集结郡中豪杰，准备讨伐侯景，郡人侯安都始兴曲江（今广东韶关）人。封桂阳郡公、张等各自率领1000多人来归附他。陈霸先派遣主帅僧明率两千人到大庾岭上屯驻，广州刺史萧勃派人来制止他说：“侯景骁勇强悍有力，天下无敌，前一段时间，来援救朝廷的部队多达10万人，兵强马壮，尚且不能打败他，现在您只有这么一点人，能对他怎么样呢？听说岭北地区的王侯那里局势又很不稳定，这些皇亲之间都互相开战，您只不过是跟萧家没什么关系的外人，怎么可以明珠暗投呢？您不如暂且留在始兴，远远地张扬自己的声势，可以像泰山一般保证安全。”陈霸先回答说：“我蒙受国恩，以前听到侯景渡江的消息，我就准备前去救援，可是在途中让元仲景与兰裕给阻拦住了。如今国都沦陷，国君受到污辱，做臣子的就应为国君而死，谁还敢顾惜自己的性命？君侯您是皇亲国戚，承担着一个方面的重任，您派我带领一支军队去讨伐国贼，还比不派要好得多，怎么又来制止我呢？”于是他就派使者抄小路赶到江陵，表示接受湘东王萧绎的指挥调度。当时南康的当地豪强蔡路养拉起武装占据了郡城，萧勃就派自己的心月复谭世远出任曲江县（广东曲江）令，与蔡路养联合起来，共同遏制陈霸先。
大宝元年（550年）正月，陈霸先率军从始兴出发，抵达大庾岭。蔡路养统率两万人驻扎在南野（今江西南康）进行抵抗。蔡路养的妻侄兰陵（今山东苍山）人萧摩诃，年方13岁，单骑出战，没人敢抵挡他。杜僧明的战马受了伤，陈霸先救了他，并把自己骑的马给他。杜僧明跃上马又投入战斗，众军乘着他的气势勇猛进击，蔡路养大败，月兑身逃跑了。陈霸先于是进军南康，湘东王萧绎以皇帝之令授予陈霸先明威将军、交州（辖今越南北部和两广的雷州半岛和钦州地区）刺史。六月，陈霸先重修了崎头（今江西省大余县东）古城，搬到那儿住下。不久，湘东王萧绎任命陈霸先为豫州刺史，兼领豫章内史的职务。
大宝二年（551年）六月，陈霸先带兵从南康（江西南康）出发，江上的怪石过去形成24滩，但这时刚好碰上水位暴涨了好几丈，300里间，巨石都被水淹没了。陈霸先进驻了西昌（今四川西昌）。
七月三十日，王僧辩乘胜攻下湓城（今江西九江西)），陈霸先率部属3万人将要和他会师，屯驻在巴丘（今湖南岳阳）。王僧辩率领的西路军缺乏军粮，陈霸先有粮食50万石，分出30万石支援王僧辩西路军。
八月十七日，侯景派卫尉卿彭隽等人率领士兵进入宫殿，将简文帝废了，改封为晋安王，将其幽禁在永福省，还把他的内侍和卫兵都撤了，派精锐的骑兵把他严密看守起来。十九日，侯景下达诏书迎立豫章王萧栋。二十一日，萧栋登上皇帝位。
十月初二，侯景残杀梁简文帝萧纲。十一月初九，豫章王萧栋加封侯景九锡，汉国设置丞相以下的官职。十九日，豫章王萧栋把皇位禅让给侯景，侯景在南郊举行登基大典登上皇帝位。
大宝三年、承圣元年（552年）正月，湘东王命令王僧辩等向东进军，攻击侯景。二月二十六日，各路大军从寻阳出发，兵船从头到尾达几百里。陈霸先率甲兵30000，舟舰2000只，从南江出湓口（鄱阳湖入长江口），和王僧辩会师于白茅湾（今安徽怀宁以东）。两军将士筑坛歃血，一起宣读盟文，人人都慷慨激昂，涕下沾衣。初四，王僧辩派侯袭击南陵（今安徽贵池）、鹊头（今安徽铜陵北）这两个敌军的戍所，取得了胜利。初九，王僧辩等驻扎在大雷，十七日，从鹊头出发。十九日，侯子鉴率军从合肥回到战鸟（今安徽繁昌县长江中沙洲），发现西边的湘东王萧绎的大军已经突然来了，他又惊又怕，赶快逃回了淮南。
三月十二日，王僧辩督率各路水兵抵达张公洲（今南京西南的长江中）。十三日，乘潮涨进入秦淮河，挺进到禅灵寺前面。侯景召来石头津石头城旁有码头曰“石头津”。当时，西有石头津，东有方山津，各置津主一人，贼曹（官署名）一人，直水五人，以检察禁物及亡叛者的首领张宾，让他集中秦淮河的大小船只和出海的巨舰，装满石头沉入江里，堵塞住秦淮河口。然后指挥军队凭借秦淮河防线修筑城墙，自石头到朱雀街，十几里长的防线，城墙和守望楼密密相连。王僧辩向陈霸先请教破敌之计。陈霸先说：“从前柳仲礼几十万大军隔水而坐，屯兵不前，韦粲驻在青溪，也竟然不渡河登岸进攻。这样，贼兵登高眺望，里里外外一览无遗，所以能打败我们的军队。现在我军要包围石头，一定得渡河到北岸去才能合围。诸位将领如果不能抵挡敌军的锋芒，我要求先去北岸扎营立栅。”十四日，陈霸先在石头城西面落星山（今南京鼓楼岗一带）扎营筑栅，其他军队依次接连修了8个城堡，一直沿伸到整个石头城西北面，形成包围之势。