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万历四十七年农历三月初三，后金大汗努尔哈赤在西线消灭明军主力杜松部后，乘势挥戈北上，在尚间崖与明朝北路大军激战。下午时分，正当两军酣战时，北路军主将马林大惧独率千余亲兵逃回开原，北路军因失去主帅而大『乱』，后金兵趁机蜂拥而上，明军四处逃散，监军潘宗颜、开原副总兵麻岩、海州参将丁碧、参将李希泌、龚念遂、赞理董尔砺及马林二子马燃、马熠等二万余人皆力战而死，独宁夏镇参将武安率所部突围而走，时叶赫首领台吉金台石、布杨古闻明军大败而退走，明北路军亦全军覆没。回到赫图阿拉休整的努尔哈赤因气愤八旗此战损失近万人，并殁了额驸扈尔汉、长孙贝勒杜度两员大将，在大肆庆祝胜利的同时，将所有的降卒降将处死以泄心头之恨。
三月四日，连灭明国两路大军的努尔哈赤将目光看向了明将刘铤所率的东路大军，这路大军已离赫图阿拉不足百里路程，命后金大贝勒代善率两红旗、二贝勒阿敏率镶蓝旗、四贝勒黄太极率两白旗共大军近四万余人，前往东路迎敌，而自己率两黄旗、正蓝旗坐镇赫图阿拉，防备明国南路李如柏的大军进攻。
时东路主将辽阳总兵官刘铤率一万两千余明军从辽阳誓师出发，先到达宽甸后，会合朝鲜都元帅姜弘立率领的朝鲜军一万三千人，准备从东面宽甸堡进攻赫图阿拉。宽甸堡附近方圆几百里原先是明朝的疆域，辽东边军从成化年间在此修筑边墙，万历年间陆续垒筑六座城堡。万历三十六年，当时的辽东总兵李成粱、巡抚赵楫见后金势力日益强大，放弃了宽甸六堡八百里土地，将三十万多万居民迁往内地居住，并以功劳报于朝廷，辽东官员主动弃土在朝廷引起普遍的非议，给事中宋一韩上书弹劾无果。三十六年，明朝御史熊廷弼巡按辽东，亲自前往勘察，具得两人弃地驱民的罪状，上书弹劾李成粱等人其罪当诛，但被朝臣包庇也没有结果。
因为刘铤与经略杨镐有怨，在杨镐的刻意安排下，最骁勇善战的刘铤竟被派往东路，并且军士兵器破旧，又无火炮火铳等利器，兵弱将寡，乃四路大军之中最弱的一支。刘铤军是孤军深入，因为东路军是佯攻，所以必须率先出发以引起后金兵的注意，为西路杜松部减轻压力，而按照明军的意图，若后金兵主动出击也是率先阻击先冒头的东路军，杨镐欲借此置刘铤于死地。
经略杨镐的这种伎俩当然瞒不过刘铤，奈何杨镐是这次出征的主帅，为了监视他，杨镐更是派亲信海盖兵备副使康应干为东路监军、同知黄宗周为东路赞理，并指示两人，若刘铤不听命令暂留，立即夺取东路兵权。刘铤本想等待浙江戚家军、四川白杆兵，也因两人的不断督促而破产。
刘铤军自宽甸出边墙后，经过了明军丢弃的凉马甸。因风雪阻道，道路难通，东路军又多是来自温暖的浙江、南京、湖南等南方士卒，未能适应辽东寒冷严酷的气候，加上孤军深入，粮草也不能及时供给，『逼』的刘铤不得不杀马充饥，以致东路军一直行军缓慢。二十九日，相继攻克了牛『毛』寨、马家寨，斩首十五级，生拎『妇』女五名，深入到溱子头，因为百姓为了躲避战『乱』都逃到深山老林中隐藏起来，刘铤命军士把遗留下来的村寨全部焚毁，又将留下来的老弱尽行杀死。因为军粮耗尽，直到三月一日，得到粮草补充的刘铤军急行四十里路，到达董鄂路，这里是有后金五百骑兵把守。刘铤亲自骑马率近千名亲兵迎战，而随后跟进的步卒也将后金兵重重围住，后金牛录额真厄里那、厄黑夷二人战死军中，后金军死伤过半，牛录额真托保率残军逃跑会合前面的伏兵。三月二日，大军渡过深河，与埋伏的托保军激战，东路军在刘铤的率领下作战勇猛，击溃了托保的军队，后金军死伤两千余人。
三月初三，东路军已经距赫图阿拉不足七十里，将要到达阿布达里岗，因为是孤军深入，东路军上下全然不知西路杜松军及北路马林军已经败没的消息。努尔哈赤为了诱使刘铤上当，派降顺的汉人装扮成杜松的亲兵，持西路军的令箭假西路大军已达赫图阿拉，急请东路军前往会合，共同攻城灭敌。刘铤虽疑，但不知有诈，三月五日行至阿布达里岗时，后金四贝勒率麾下两白旗从阿布达里岗的山顶往山下的明军攻打，双方战斗激烈，正当难舍难分之时，大贝勒代善率两红旗从侧翼攻击明军，明军大败溃逃。刘铤率败兵退往瓦尔喀什山时，镶蓝旗固山额真阿敏命后金兵穿上缴获的明军军甲，冒充西路杜松军，刘铤不辨真假以为是援军杀到，没有防备，正当这时黄太极、代善领军突然杀到，东路军仓促应战，刘铤带军亲自冲杀在前面，双方力战良久不分胜负。而此时阿敏假扮的后金兵猛的发动攻击，明军猝不及防，兵马大『乱』。最终东路军被团团包围，主将刘铤面对蜂拥而至的后金兵力战而死，其养子刘招孙率亲兵欲夺回尸身，也身中数箭而亡。副总兵江万化、宽甸游击都司祖天定、南京陆营都司姚国辅、守备徐九阳、赞理黄宗周等全部阵亡。
随后，后金军进击驻扎富察之野押运粮草的刘铤余部及朝鲜军。面对后金几万骑兵的攻击，明军监军兵备副使康应干战死，镇江游击都司乔一崎兵败率残兵逃向身后的朝鲜军营。后金兵转攻朝鲜军队，很快朝将金应河战死，李一元部被击溃。当天，逃月兑无路、毫无战心的朝鲜军在元帅姜弘立、副元帅金景瑞的带领下，全军投降。走投无路的明将乔一绮留下遗书，『自杀』殉国。自此，明朝东路军全军覆没。
身在后方沈阳督战的经略杨镐惊悉三路丧师，三月六日，急令南路李如柏撤兵。南路军主将李如柏率两万余人从南面进攻赫图阿拉，但出军最晚，在三月一日才由清河出鸦鹘关，毫无战意的李如柏想收渔人之利，坐等其它三路大军胜利的消息，因此行军缓慢。三月四日，南路军已经得到西路军杜松部、北路军马林部相继战败的消息，参将贺世贤建言应火速与东路刘铤军汇合，大惊失『色』的李如柏没有采纳，结果坐等刘铤军全军覆没。李如柏接到回师的命令，急命回军，沿途大肆掳掠。半路遭到后金疑兵偷袭，明军不察实情，自『乱』阵脚，相互践踏，死者千余人，李如柏丢弃辎重狼狈逃回清河。
自此明军集中十万精锐征讨建州女真叛逆努尔哈赤，四路皆败。明军损失近五万精兵强将，文武官吏殉国者达三百余人，丢失战马、骡子、骆驼等牲畜达近三万匹，损失大枪炮两万余件，更为严重的是，明朝精英力量尽失，明朝在辽东地区由攻转为守。而后金虽然取得以少胜多的的胜利，八旗将士死伤也达近两万人，也没有能力趁击攻打辽东地区，这为明军获得了喘息的机会。
萨尔浒之战明军失败的消息飞快传入京师，官民大惊，勋贵大臣日夜谴奴仆装银车往江南而去，京城米价也随即飞涨，百姓已经预见京师被围的场景，大量储备粮食以应急。