之后董鄂妃生下皇四子，顺治欣喜若狂，颁诏天下“此乃朕第一子”，对这个孩子的待遇如同嫡出，大有册封太子之意。
宫里头各宫都快闹翻天了，只有皇太后的慈宁宫一派宁静。
然而这个孩子生下不到三个月就夭折了，顺治下令追封其为和硕荣亲王，为他修建了高规模园寝。董鄂妃本来就体弱多病，皇四子又百日而殇，这种打击使得她从此一病不起。
大玉儿亲自过来探望过几次，更是让苏茉儿经常送一些补品给她。
顺治十七年，董鄂妃病情开始恶化，顺治皇帝采取了一系列的措施，力图挽回爱妃的生命，他宣诏天下，遍求名医，派内外大臣广祀百神，大赦天下，甚至亲自到西山碧云寺为董鄂妃祈寿。然而他所做的一切都没有能使董鄂妃的病情好转，福临的百般劝慰和关爱并没有减轻董鄂妃因失去爱子所产生的精神痛苦。
就在顺治皇帝亲临西山的那一天，董鄂妃病危的消息传来了，顺治帝飞奔回宫，但是他来晚了，他们没有最后见上一面就匆匆分别了，在死一般寂静的承乾宫中，孝庄将这一噩耗告诉了福临，这一消息对顺治的打击太大了，孝庄的话音刚落，他就已经昏倒在地了。
顺治十七年八月十九日，一代名妃、绝代佳人董鄂妃香消玉殒，病逝于东六宫之一的承乾宫，年仅22岁。
董鄂妃病逝，顺治皇帝痛不欲生，哭的死去活来，甚至寻死觅活，使得孝庄太后不得不让人看守他，以防他自杀。
为了表达他的悲痛，顺治皇帝在景山建水陆道场，大办丧事。将宫中太监与宫女30人赐死，让他们在阴间侍候自己的爱妃。同时令全国服丧，官员一月，百姓三日。顺治帝让学士撰拟祭文，命朝中大臣，皇亲国戚都去哭陵，并追封为孝献皇后。
她是顺治帝一生最钟爱的女子，顺治与董鄂妃情投意合，心心相印。可谓“长信宫中，三千第一”、“昭阳殿里，八百无双”，真是六宫无色、专*一身。
他们的真挚感情，并非卿卿我我的小夫妻，而在于理性的相互促进。
每次顺治看奏折时，有重要的内容，草草看过后，就随手扔在一边了，董鄂妃提醒他应该仔细看，不能忽视；每当顺治要和她同阅奏章时，她又连忙拜谢，并解释说：后宫不能干政。每当顺治下朝后，她总是亲自安排饮食，斟酒劝饭，问寒问暖；每当顺治批阅奏章至夜分，她总是为其展卷研磨，侍奉汤茶。顺治每次听翰林院的官员们讲课结束后，回到寝宫时，她一定会打听讲课的内容，他也会再给她讲一遍，顺治每次讲给她听的时候，她都非常高兴。更难得的是，她时常劝说顺治，处理政务要服人心，审判案件要慎重。连宫女太监犯错误时，董鄂妃往往也为他们说情。