劉表原來的部屬大多數歸附劉備，劉備因為周瑜拔給他的土地太少，不足以容納自己的部下，就親自到京口去面見孫權，請求把荊州全部交給自己管理。周瑜上書給孫權說︰「劉備是一代梟雄，而且有關羽、張飛這些熊、虎一樣的猛將輔佐，肯定不能長久屈居，為人所用。我認為，從大計考慮，應當把劉備遷走，安置在吳郡，為他大興土木地建造住宅，多給他供應美女和其它玩賞娛樂的物品，使他耳目迷戀。同是，把關羽和張飛這兩個人分開，派他們各駐一地，使像我周瑜這樣的將領能統率他們的攻戰，天下大事就可以安定了。如今濫割土地給他作為資本，使這三人都聚在疆界，恐怕就會像蛟龍得到雲雨的贊助，終究不會再留在水池中了。」呂範也勸孫權留下劉備。孫權認為曹*在北方，正應該廣為招攬英雄豪杰，沒有听從他們的建議。劉備回到公安後，過了很久才听到這些內幕，嘆息說︰「天下的智謀之士，看法都差不多，當時諸葛亮勸我不要去，也是擔心發生這樣的事情。我正在危急中，不得不去，這實在是走險路，幾乎逃不出周瑜之手！
周瑜到京口去拜見孫權，說︰「現在，曹*新近在赤壁大敗而歸，擔心內部有人叛變，不能同將軍用軍隊交戰，我請求與奮威將軍一起進軍，奪取蜀地，並吞張魯，然後，留奮威將軍牢固地守衛那里，與馬超結成聯盟。我回來與將軍據守襄陽，緊*曹*，這樣，就可以規劃進取北方了。」孫權同意這個計劃。奮威將軍，是指孫堅弟弟的兒子，丹陽太守孫瑜。
周瑜回到江陵準備行裝，在途中病勢沉重，上書給孫權說︰「人壽的長短都是由命運決定的，實在不足惋惜。我只恨心中的微小志願尚未實現，再也不能執行您的命令罷了。現在，曹*在北方，疆場並沒有平靜；劉備寄居在荊州，好像是在家里養了一只老虎。天下的大局，還在動蕩不定，這正是大臣和將士們奮發忘食之時，也是您思慮運籌之日。魯肅為人忠烈，臨事不苟，可以接替我的職務。假如我的建議可以被采納，我就雖死不朽了。」周瑜在巴丘去世。孫權得到消息後，十分悲痛，大哭著說︰「周瑜有輔佐帝王的才能，現在忽然短命而死，我依靠誰呢？」孫權親自到蕪湖去迎接周瑜的錄柩。周瑜有一個女兒、兩個兒子，孫權為自己的大兒子孫登娶周瑜的女兒為妻；任命周瑜的兒子周循為騎都尉，把自己的女兒嫁給他；又任命周瑜的另一個兒子周胤為興業都尉，把自己宗族的一個姑娘嫁給他。（要是周瑜不死，益州不知還是不是劉備的，《三國演義》大大損害了周瑜這個足智多謀的英雄的形象）
起初，周瑜是孫策的朋友，孫權的母親吳太夫人又曾讓孫權把周瑜當作兄長來尊敬。當時，孫權的職位只是討虜將軍，部下將領與賓客們對他的禮節還較為簡單，而只有周瑜帶頭，以臣屬禮節事奉孫權。程普自以為年齡比周瑜大，多次凌辱周瑜，周瑜卻降低自己的身份來對待程普，始終不與他計較。後來，程普佩服周瑜，對周瑜親近敬重，于是告訴別人說︰「與周公瑾交往，好象喝下醇厚的美酒，不知不覺就已沉醉。」
孫權任命魯肅為奮武校尉，接替周瑜，統領軍隊，命令程普兼任南郡太守。魯肅勸孫權把荊州借給劉備，與劉備共同抵抗曹*，孫權同意，于是，從豫章郡中分出一部分土地，設立番陽郡；從長沙郡分出一部分土地，設立漢昌郡；又任命程普兼任江夏郡太守，魯肅為漢昌郡太守，率軍駐在陸口。
起初，孫權對呂蒙說︰「你現在擔任要職，執掌權力，不能不學習。」呂蒙推辭說軍中事多，沒有時間學習。孫權說︰「我難道是要你研究儒家經典，去做博士嗎？我只是要你去瀏覽書籍，了解過去發生過的事情。你說事多，但誰會像我這樣忙？我經常讀書收，自以為得到很多好處。」于是呂蒙開始讀書。等到魯肅經過尋陽時，與呂蒙談話，大吃一驚說︰「你今天的才干謀略，再不是吳郡那里的阿蒙了！」呂蒙說︰「士別三日，就應該重新刮目相看，大哥為什麼對這個道理明白得這麼晚呢！」魯肅就去拜見呂蒙的母親，與呂蒙結為好友才分手。
備任命從事龐統為耒陽縣縣令，龐統在任時政務荒廢，被免官。魯肅寫信給劉備，說︰「龐統的才干不適于管理一個方圓百里的小縣，讓他處在治中、別駕的職務上，才能發揮他的才干。」諸葛亮也談到龐統的才干。劉備召見龐統，與他詳細談論天下大勢後，大為器重，就任命他為治中，對他的親信程度及待遇僅次于諸葛亮，委任龐統與諸葛亮同時擔任軍師中郎將。
起初，蒼悟人士燮擔任交趾郡太守。交州刺史朱符被夷人亂賊殺死，州郡陷入混亂。士燮上表推薦他的弟弟士壹代理合浦郡太守，士代理九真郡太守，士武代理南海經郡太守。士燮性情寬厚，有很多中原地區的士大夫都去投奔他。士燮在交州地區權勢顯赫，與朝廷又相隔萬里，他在那里的威望與尊嚴都到了至高無上的程度，出入時的儀仗警衛十分，威震當地的各蠻族，使他們順服。
朝廷派遣南陽人張津擔任交州刺史，張津迷信鬼神，經常用絳色頭巾包頭，彈琴、燒香，讀道家的書籍，說可以有助于得道。張津被他的部將區景殺死，劉表派遣零陵人賴恭代替張津擔任刺史。這時，蒼梧郡太守史璜逝世，劉表又派吳巨代理蒼梧太守。朝廷賜給士燮詔書，任命他為綏南中郎將，管理七郡的軍務，同時仍兼任交趾太守。吳巨與賴恭關系惡化，吳巨發兵進攻賴恭。賴恭逃回零陵。
孫權任命番陽郡太守臨淮人步騭為交州刺史，士燮率領自己的兄弟們都听從步騭的命令。吳巨表面上服從，心里卻另有打算，步騭把他引誘出來殺死，聲威大震。孫權提升士燮為左將軍，士燮派遣自已的兒子到孫權那里充當人質。從此，王嶺以南的地區開始歸屬于孫權。