正當劉備在蜀郡建功立業之際，曹*卻不知為何要南下攻吳。
此時吳國的都城在建業（今南京）。
起初，張昭認為秣陵山川雄偉，地勢險要，勸孫權把秣陵作為治所。到劉備向東經過秣陵時，也曾勸孫權到那里居住。孫權于是修建石頭城，把治所遷到秣陵，將秣陵改稱建業。
呂蒙听說曹*打算再次東征，勸說孫權在濡須水口的兩岸修建營寨。將領們都說︰「上岸攻擊敵軍，洗洗腳就上船了，要營寨有什麼用？」呂蒙說︰「軍事有順利之時，也有失利之時，不會百戰百勝，如果敵人突然出現，步騎兵緊緊*迫，我們連水邊也到不了，難道能上船嗎？」孫權說︰「很對！」于是，下令修築營寨，就稱作濡須塢。
建安十七年（公元212年）冬季，十月，曹*率軍東征孫權。董昭對曹*說︰「自古以來，人臣拯救國家的功勞，從來沒有您今天的功業這樣大；有您今天功業的人，沒有長久居于臣屬的。現在，您以慚愧為恥，樂于保持名節；然而您處在大臣的地位，會使人為這件大事懷疑您，實在不可不多加考慮。」于是，與列侯及將領們商議，認為丞相曹*應該進爵為國公，由皇帝賜給他表示特權的九錫，來表彰曹*的特殊功勛。荀彧認為︰「曹公原來是為了拯救朝廷，安定天下而發起義兵的，懷有忠貞的誠心，嚴守退讓的實意。君子以德愛人，不應當這樣。」曹*因此很不高興。到東征孫權時，曹*上表請求獻帝派荀到譙縣來慰勞軍隊。荀彧到後，曹*就借機留下他，讓他以侍中、光祿大夫的身份，持符節，參預丞相府的軍事。曹*大軍向濡須進發，荀彧因病留在壽春，喝下毒藥而死。荀彧品德高尚，行為端正，而且有智謀，喜歡推薦賢能的士人，因此，當時人對他的去世都很惋惜。（王佐之才的荀彧如此死法，我們現代人也頗為惋惜）
建安十八年（公元213年）春季，正月，曹*大軍攻到濡須口，號稱步、騎兵四十萬人，攻破孫權設在長江西岸的營寨，俘獲孫權部下的都督公孫陽。孫權率領七萬人抵抗曹軍，兩軍相持一個多月。曹*看到孫權的戰船、武器精良，軍隊嚴整，嘆息說︰「生兒子應當像孫權，至于劉表的兒子，不過是豬狗！」孫權寫信給曹*，說︰「春水正要上漲，您應當趕快撤軍。」另附的一張紙上寫著︰「您不死，我就不能安寧。」曹*對部將們說︰「孫權不欺騙我。」于是撤軍返回北方。
夏季，四月，曹*到達鄴城。
當初，曹*在譙縣時，恐怕沿長江一帶的郡縣受到孫權的侵略，打算把百姓遷徙現內地，問揚州別駕蔣濟對這個問題的看法，說︰「從前，我與袁紹在官渡對峙時，曾遷徙過燕縣與白馬縣的百姓，百姓沒有走散，敵軍也不敢搶掠。現在，我想遷徙淮河南岸的百姓，怎麼樣？」蔣濟回答說︰「當年我弱敵強，不遷徒就會失去那些百姓。自從攻破袁紹以來，您威震天下，百姓沒有二心，而且人情依戀故鄉，實在不願意遷徙，我擔心一定會使百姓不安。」曹*沒有听從。不久，百姓互相轉告，驚恐不安，從廬江、九江、蘄春到廣陵，十余萬戶全部東渡長江。長江以西于是空無人煙，在合肥以南，只剩皖城還有百姓。後來，蔣濟奉命出使到鄴城，曹*接見他，大笑著說︰「我本來只是想讓百姓避開敵軍，卻反而把他們全驅趕到敵人那里去了！」任命蔣濟為丹陽郡太守。
五月，丙申（初十），獻帝封曹*為魏公，把冀州屬下的十個郡作為他的封地，曹*仍繼續擔任丞相，兼任冀州牧。同時，加「九錫」︰御用大車和兵車各一輛，各配有四匹黑色雄馬駕車；龍袍、冠冕並配上紅色的禮鞋；諸侯享用的三面懸掛的樂器和三十六個人演出的方陣舞；住宅的大門可以漆成紅色；登堂的台階可以修在檐下；虎賁衛士三百人；象征權威的兵器斧、鉞各一柄；朱紅色的弓一把，朱紅色的箭一百支，黑色的弓十把，黑色的箭一千支；祭神用的美酒一罐，並配有玉圭和玉勺。