魏文帝黃初三年（壬寅，公元222年），漢王劉備從秭歸出兵，進攻吳國。治中從事黃權勸諫說︰「吳人強悍善戰，而我們的水軍順長江而下，前進容易，撤退因難。請陛下派我率軍為前鋒，向敵人發動攻擊，陛下應該在後方坐鎮。」漢王沒有采納，卻任命黃權為鎮北將軍，派他統領長江以北的各路蜀軍。同時，親率將士，沿長江南岸翻山越嶺向吳進發，駐軍在夷道縣的亭。吳國將領都請求出兵迎擊，陸遜說︰「劉備率軍沿長江東下，銳氣正盛，而且憑據高山，堅守險要，很難向他們發起迅猛的進攻。即使攻擊成功，也不能守全將他們擊敗攻，如果攻擊不利，將損傷我們的主力，絕不是小小的失誤。目前，我們只有褒獎和激勵將士，多方采納和實施破敵的策略，觀察形勢變化。如果這一帶為平原曠野，我們還要擔心有互相追逐的困擾；如今他們沿著山嶺布署軍隊，不但兵力無法展開，反而因困在樹木亂石之中，自己的漸漸精疲力竭，我們要有耐心，等待他們自己敗壞而加以攻擊。」各位將領仍不理解，認為陸遜懼怕劉備大軍，對他強烈不滿。
漢從山與武陵聯絡，派侍中襄陽人馬良給武陵五的各蠻夷部落送去黃金和錦帛，並授予他們的首領官職和爵位。
蜀軍自巫峽建平扎營，直至夷陵附近，設立數十座營盤，以馮習為總指揮，張南為前軍指揮，從正月開始與吳軍對峙，到六月仍未決戰。漢王命令吳班率數千人在平地扎營，吳軍將領都要求出擊，陸遜說︰「這一定有詭詐，我們暫且觀察。」漢王見計劃無法實現，只好命令八千伏兵從山谷中出來。陸遜說︰「我之所以沒有听從諸位進攻吳班的建議，是國為我估計劉備一定有計謀的緣故。」陸遜向吳王上書說︰「夷陵是軍事要地，它的得失，關系到我們的生死存亡。夷陵雖然易得，也容易再失去。失去夷陵，不僅僅是損失了一個郡，就連荊州也令人擔憂。今日爭奪夷陵，一定要徹底取得勝利。劉備違背常情，不守護自己的巢穴，即膽敢自己送上門來，臣下雖然不才，憑借大王的威靈，名正言順地討伐逆賊，大敗敵軍就在眼前，沒有什麼可憂慮的。我當初擔心劉備會水陸並進，現在他卻舍水路不走，從陸路進發，隨處扎營，觀察他的軍事部署，一定不會有什麼變化了。希望至尊的大王高枕而臥，不必把這件事老掛在心上。」
閏六月，陸遜要向蜀軍發動進攻，部下將領都說︰「發動進攻，應在劉備立足未穩的時候，如今蜀軍已深入我國五六百里，和我們對峙七八個月，佔據了險要，加強了防守，現在進攻不會順利。」陸遜說︰「劉備是個很狡猾的家伙，再加之經驗豐富，蜀軍剛集結時，他思慮周詳，我們無法向他發動攻擊。如今蜀軍已駐扎很長時間，卻仍找不到我軍的漏洞，將士疲憊，心情沮喪，再也無計可施。現在正是我們對他前後夾擊的好機會。」于是，下令先向蜀軍的一個營壘發動攻擊，戰斗失利，將領們都說︰「白白損兵折將！」陸遜說︰「我已經有了破敵之策。」命令戰士每人拿一束茅草，用火攻擊，得勝；這樣一來，又乘勢領各路軍隊全面出擊，斬殺蜀軍營壘四十余座。蜀將杜路、劉寧走投無路，只得向吳軍請求投降。
漢王登上馬鞍山，環繞自己布置軍隊，陸遜督促各軍四面圍攻，緊縮包圍圈，蜀軍土崩瓦解，戰死一萬余人。漢王連夜逃走，驛站員親自挑著兵器鎧甲在險要路口焚燒，以陰擋吳軍的追擊，漢王才得以逃入白帝城。蜀軍的船只、器械，水、陸軍的軍用物資，一下子全被奪取；尸體塞滿長江江面，順流而下。漢王既慚愧又失望地說︰「我被陸遜羞辱，這是天意啊！」將軍義陽人傅肜掩護大軍退卻，部下全部戰死，他卻愈戰愈勇，吳軍勸他投降，他大罵說︰「吳國的狗西，哪有漢將軍會投降的！」終于血戰而死。從事祭酒程畿逆長江乘船退卻部下說︰「後面追兵緊迫，應把兩船連結的方舟拆開，輕舟撤退。」程畿說︰「我從軍以來，還未學過如何逃跑。」也戰死了。
當初，吳安東中郎將孫桓，另外率軍在夷道抗擊蜀軍前鋒，被蜀軍包圍，向陸遜求援，陸遜說︰「不可以。」將領們說︰「孫將軍是大王的同族，如今被圍受困，為什麼不派兵救援？」陸遜答道︰「孫將軍深得軍心，城池堅固，軍糧充足，不必擔憂。我的計劃成功之後，我們不救孫將軍，對孫將軍的包圍也會自行解除。」等到陸遜的計劃大獲成功，包圍孫桓的蜀軍果然爭相逃走。後來，孫桓見到陸遜說︰「最初確實埋怨你不來救援，現在事情已經明朗，才知道你調度有方。」
陸遜開始被任命為大都督時，部下將領，有些是討逆將軍孫策的老部下，有些是孫權的同族或親戚，都很驕傲自大，不服從指揮調度。陸遜手按寶劍說︰「劉備是天下聞名的強人，曹*都忌憚他，如今已率大軍進入我國境內，是我們的強勁對手。諸位都受過國家大恩，應該和睦相處，齊心合力消滅強敵，以報國家；但是，你們卻不服從我的指揮，究竟為什麼？我陸遜雖為一介書生，卻是受了主公的委任。主公之所以委屈各位作我的部下，是認為我還有一點點可以稱道，就是能忍辱負重。大家各有職責，豈能推辭！軍有常法，不可違犯！」等到大敗劉備，知道計謀多出自陸遜，各位將領才心服口服。吳王知道這些事情以後，對陸遜說︰「將軍當初為什麼不向我舉報那些不听指揮的人？」陸遜回答說︰「我受主公恩德深重，而這些將領，或者是陛下的心月復愛將，或者是陛下的得力助手，或者是國家功臣，都是陛下應當依賴、共同成就大業的人。我仰慕藺相如、寇恂以國事為重，委屈求全的作法，為的是有利于國家大事。」吳王大笑，倍加贊賞，加給陸遜輔國將軍稱號，兼任荊州牧，改封為江陵侯。
從前，諸葛亮和尚書令法正的愛好、崇尚不同，但是二人都以公事為重，各取所長，諸葛亮很贊賞法正的智謀。漢王攻吳慘敗的時候，法正已經去世，諸葛亮感嘆說︰「如果法正仍然在世，一定能夠阻止主公進攻吳國的行動；即使東下，也絕不會失敗。」漢王逃至白帝城，吳將徐盛、潘璋、宋謙等人爭相上表請求「繼續進攻，一定能夠生擒劉備」。吳王問陸遜怎麼辦。陸遜和朱然、駱統上書說︰「曹丕正在調集軍隊，表面上宣稱我們討伐劉備，實際包藏禍心，請您下令全軍退回。」
當初，魏文帝听蜀軍樹立木柵扎營，相連七百余里，便對他的大臣們說︰「劉備不懂軍事，哪有連營七百里能夠和敵人對峙的！‘在雜草叢生、地勢平坦、潮濕低窪、艱險阻塞等處安營的軍隊，一定會被敵人打敗’，這是兵家大忌。孫權報捷的上奏，很快就到。」僅過七天，吳軍攻破蜀軍的捷報果然送來了。
漢王大敗而逃，道路被吳軍切斷，黃權在長江北岸，無法退回，八月，率部下向曹魏歸降。蜀漢的有關官員請示是否逮捕黃權的妻子、兒女，漢王說︰「是我對不起黃權，不是黃權對不起我。」仍同以前一樣對待黃權的家屬。文帝對黃權說︰「你舍棄叛逆，投效朝廷，是在效法陳平、韓信月兌離項羽，投奔漢高祖的作為吧？」黃權回答說︰「臣下以前受蜀主的厚恩，既不能降吳，又因道路不通而無法回蜀，只好歸順了陛下。況且敗軍之將，能保住一條性命已是萬幸，哪里還敢談效法古人！」文帝很優待他，拜為鎮南將軍，封育陽侯，加給侍中的官餃，還尊崇他讓他作自己的陪乘。一些從蜀漢投降過來的人說，蜀漢已處死黃權的妻子、兒女，文帝要黃權為親人發喪。黃權說︰「我與劉備、諸葛亮以誠相待，他們深知我的為人和志向。我懷疑此事未必屬實，應再等一等。」後來得到確切消息，事實果然如黃權所說。馬良也死在武陵的五。
劉備真是聰明一世糊涂一時，敗在了初出茅廬的陸遜手上。