萧昭业登基即位刚十几天，就逮捕了王融，交付给廷尉审判，命令中丞孔稚控告王融阴险、浮躁、轻率、狡黠，招降纳叛没有成功，又随便批评攻击朝廷。王融向竟陵王萧子良求救，萧子良又忧又怕，不敢去求。于是，萧昭业命令王融在狱中自杀，这年王融27岁。
九月十三日，武帝的棺木要在东府前秦淮河上船，萧昭业在皇城端门恭奉送别，丧车还没有走出端门，就立刻声称自己有病，回宫去了。他刚刚踏进宫内，就在殿内演奏起了胡人的音乐，皮鼓、铜铃之声响彻皇宫内外。
十月二十五日，萧昭业尊皇太孙太妃为皇太后，立正室何婧英为皇后。
建武元年（494年）正月初一，郁林王萧昭业改年号为隆昌，大赦天下。
西昌侯鸾萧准备废除郁林王，另立新皇帝，因此叫来原镇西谘议参军萧衍一起密谋。担任荆州刺史的随王萧子隆性情温和，风雅而有文才，萧鸾想要调用他，但又担心他不听从。萧衍说：“随王这个人虽然美名外传，其实非常平庸顽劣。他身边没有一个智谋人物，手下武将中他只依靠司马垣历生和武陵太守卞白龙。垣历生和卞白龙这两个家伙是唯利是从之徒，如果以显要的官职引诱他们，没有不来的道理。至于随王本人，仅用一封信即可请到。”萧鸾听从了萧衍的计划。于是，就征召垣历生为太子左卫率，卞白龙为游击将军。接着，又征召萧子隆为侍中、抚军将军。初五，萧昭业在南郊祭天。初五，郁林王在南郊祭天；十二日，拜谒其父文惠太子墓崇安陵。
萧昭业宠幸偏爱中书舍人綦毋珍之、朱隆之、直将军曹道刚、周奉叔、宦官徐龙驹等人。凡是綦毋珍之所论定、荐举的事情和人选，没有得不到信任、答应的。因此，綦毋珍之把朝廷内外的重要官职统统划定价格，然后交钱任命，一月之间，他就富得家累千金（如今许多不良的组织部长，看来就是受到綦毋珍之的影响，对官职“明码标价”，“择钱录用”）。他还擅自攫取朝中物品，占用差役人员供自己驱使，不等待朝廷的诏旨。朝中的官员在一起言谈时说：“宁可抗拒皇上的圣旨，也不可以违背綦毋珍之的命令。”明帝任徐龙驹为后舍人，徐龙驹经常住在含章殿中，戴着黄纶帽，披着貂皮大衣，面朝南坐在案前，代替皇帝批阅文告，左右侍奉，与皇帝没有什么两样。
萧昭业自从登基之后，就与左右侍从们穿上民服在闹市中游走戏玩，还喜欢在文惠太子崇安陵（大约在今南京江宁方旗庙，一说在今南京东北郊栖霞区一带）的墓道中扔掷泥巴、比赛跳高，做种种粗鄙下流的游戏，任意赏赐随从人员，动辄就是成千上万。萧昭业一见到钱就说：“过去我想得到你10个都不行，现在我还用得着你吗？”武帝生前聚敛钱财，上库中存有5亿万之多，斋库中所存也多于3亿万，至于金银布帛更不可胜计，而萧昭业即位还不满一年，就挥霍将尽。他经常进入主衣库，让何皇后以及宠爱的妃子们用各种宝贵器具互相投击，直到把它们打破成碎片，以此玩笑取乐。他还**，与父亲文惠太子的宠妾霍氏通奸，让她改姓徐。朝廷中的大小事情，全部由西昌侯萧鸾来决定。萧鸾数次劝谏，可是萧昭业不但不听从，反而心生忌怨，想把萧鸾除掉。
大家看看，这就是高帝萧道成亲自选定的接班人、自己十分溺爱的皇长孙萧昭业，如果高帝在九泉之下有知，不知道他会后悔成什么样子。
萧昭业的何皇后也非常，私通于萧昭业的随从杨珉之，与他同枕共寝就像夫妻一般。何皇后又对萧昭业极尽狎昵亲热之能事，所以萧昭业很是宠纵她。他还把何皇后的亲戚迎进宫中，安排住在耀灵殿里，门户彻夜洞开，内外淆杂混处，没有任何分别。西昌侯萧鸾派遣萧坦之进去宫奏请诛杀杨珉之，何皇后哭得泪流满面，对萧昭业说：“杨郎多么年轻、多么英俊啊！又没有什么罪，怎么可以无缘无故就杀掉呢？”萧坦之见状赶紧向萧昭业悄悄耳语道：“外面纷纷传说杨珉之同皇后有苟且之情，事实确凿，远近皆知，不可以不杀掉呀。”萧昭业不得已，只好同意处死杨珉之。不一会儿，萧昭业又后悔了，诏令赦免杨珉之，可是已经行刑完毕了。萧鸾又启奏萧昭业，请求诛死徐龙驹，萧昭业亦不得不违心同意，但是从此对萧鸾的忌恨之心更加强烈了。萧谌、萧坦之见萧昭业狂荡放纵一日甚于一日，已经到了无可悔改的地步，担心连累自己，祸害及身，就反过来一心依附萧鸾，劝说他把萧昭业废掉，另立新皇帝。从此，他们两人就成了萧鸾安排在萧昭业身边的耳目，而萧昭业却丝毫没有觉察。
周奉叔倚仗自己的勇武和与皇帝亲近，有恃无恐，凌辱欺侮朝中公卿百官，常常以20口单刀分挂在身体两侧，出入于皇宫禁门，门卫敢怒而不敢言。他还经常对人讲：“我周某人的刀可是不认人啊！”萧鸾对他特别忌恨，与萧谌称皇帝有令，把他召到官署中来，殴打他，直至丧命，并启奏皇帝说：“周奉叔傲慢朝廷，因此处死。”萧昭业不得已，只好认可他们的奏章。
隆昌元年（494年）四月十四日，竟陵文宣王萧子良因忧郁成疾而去世。萧昭业一直担忧萧子良谋反，听到他死了，大喜过望。
西昌侯萧鸾诛杀徐龙驹、周奉叔之后，一些进宫的尼姑妇女纷纷传言，说萧鸾等人密谋叛乱。中书令何胤是何皇后的堂叔，萧昭业非常亲近信任他，让他在殿省入值（入宫值班）。萧昭业与何胤共同策划诛杀萧鸾，命令何胤承担这件事情，但是何胤不敢担当，不顾萧昭业的意图而反复劝谏，萧昭业只好作罢。于是，又谋划使萧鸾离开台城到西州去，诏令及朝廷事务等，不再咨问于萧鸾。
萧昭业对萧坦之说：“人们都说镇军将军萧鸾同王晏、萧谌一起想把我废掉，似乎并不是虚传谣言。你听到的是些什么呢？”萧坦之回答道：“岂能有这样的事情呢？谁喜欢没事找事废除天子呢？朝廷中的大臣们是不可能制造这种谣言的，一定是那些瞎尼姑们说的，岂可以相信呢？陛下如果无故把他们3人除掉，谁还又能保全自身呢？”直将军曹道刚怀疑外面有异变，秘密地有所布置，然而没有能够执行。
当时，始兴内史萧季敞、南阳太守萧颖基都调迁朝中，萧谌想等待他们二人到后，凭借他们的势力而开始行动。萧鸾担心事情有变故，就把自己的忧虑告诉了萧坦之，萧坦之又骑马去急告萧谌说：“废除天子，自古以来就是一件大事。最近听说曹道刚、朱隆之等人反而已经猜疑我们了，您如果明天还不行动，就要失去机会，无法加以弥补了。我有百岁老母亲在堂，岂能坐视不动，眼看灾祸降临呢？所以不能不为以后想一想。”萧谌听了，也觉得事情危急，心中非常不安，就匆忙地答应了。
建武元年（494年）七月二十日，终于时机成熟，萧鸾发动政变。萧鸾派萧谌先进入宫中，正遇上了曹道刚以及中书舍人朱隆之，就把二人一齐杀了。萧鸾带兵从尚书府进入云龙门，他武装披挂，但是心中难免恐惧紧张，才进入宫门，鞋子就掉了3次。王晏、徐孝嗣、萧坦之、陈显达、王广之、沈文季等人都紧随在萧鸾之后。这时，萧昭业正在寿昌殿中，听得外面有变故，还秘密写诏令传唤萧谌前来相救，又让人把内殿的门窗全关闭了。不一会儿，萧谌就领兵进入寿昌殿，萧昭业见状，匆忙跑进徐姬的房中，拔出宝剑抹脖子自杀，被萧谌制止，又用帛绸把他的脖子缠裹好，然后用轿子把他抬出了延德殿，然后在延德殿西边夹道把他杀了，时年21岁。徐姬和其他宠人统统被杀。
二十一日，萧鸾以太后之令追封废帝萧昭业为郁林王，又废黜何皇后为王妃，不久也将她杀死，免得她继续**。另准备迎立新安王萧昭文为新皇帝。
萧昭业在位时荒婬无度，只在上下功夫，与父姬婬通，信用佞邪，赏赐无度，基本不理朝政，最终被臣子所杀。《南齐书》评价是：郁林王风华外美，众所同惑。伏情隐诈，难以貌求。立嫡以长，未知瑕衅，世祖之心，不变周道。既而愆鄙内作，兆自宫闱，虽为害未远，足倾社稷。