自隆安以來，東晉全國上下的百姓，對接連不斷的天災**、動亂戰爭，深感厭倦。等到桓玄剛剛來到京師，罷黜奸佞的小人，選拔賢明的才俊，建康的百姓非常高興，都希望能得到一點安定的生活環境。但是，不久，桓玄便驕奢橫暴，放縱享樂，政令變化無常，朋雄奸黨紛紛出現，甚至對朝廷也大加欺凌侮辱，並把皇家御用的車馬轎乘、供奉的食品用具等，也都隨意裁減，連安帝也幾乎不免挨凍受餓。從此，民眾的心里非常失望。三吳地區發生大饑荒，住戶人口都減少了一半左右，其中，會稽郡是十人之中，減少三四人；臨海、永嘉兩地人口則幾乎全部死亡。即使是富貴人家，也都穿著綾羅綢緞，懷里抱著金玉，關起門來相互之間看著餓死。
五月，東晉變民首領盧循從臨海進犯東陽（今浙江東陽），太尉桓玄派遣撫軍中兵參軍劉裕帶兵去進攻他。盧循失敗，逃往永嘉（今浙江溫州）。
八月，太尉桓玄婉轉地暗示朝廷根據桓玄平定司馬元顯的功勞，封他為豫章公，又根據他平定殷仲堪、楊期的功勞，而封他為桂陽公，並且還像原來那樣，保持他原來受封的南郡公的爵位。桓玄把豫章公封給了他的兒子桓升，把桂陽公封給了他的佷兒桓俊。不久，桓玄派御史杜林到安城（今江西安福），毒殺了司馬道子。
元興二年（403年）九月，侍中殷仲文、散騎常侍卞範之奉勸大將軍桓玄早日接受禪位，當皇帝，暗地里撰寫好了加授九錫以及安帝讓位的文告。朝廷任命桓謙為侍中、開府、錄尚書事，王謐為中書監、兼任司徒，桓胤為中書令。加授桓修為撫軍大將軍的稱號。十六日，朝廷冊命桓玄為相國，統領文武百官，封地10個郡，做楚王，加授九錫。
十月，安帝下詔，讓楚王桓玄使用天子的禮儀和音樂，並把他的王妃改稱王後，把他的嫡長子改稱為太子。十八日，散將常侍卞範之，擬寫了禪讓的詔書，讓臨川王司馬寶逼迫安帝親筆抄寫。二十一日，安帝駕臨寶殿，派遣兼太保、領司徒的王謐手棒皇帝的玉璽印綬，呈獻給桓玄，正式向他禪位。二十三日，安帝搬出皇城，改居永安宮。二十四日，把東晉的宗室祭廟以及其中所敬的先輩的牌位，遷到瑯邪國，又讓穆章何皇後和瑯邪王司馬德文都遷到司徒府暫時居往。文武百官則一起到姑孰去勸說桓玄盡快登基稱帝。
十二月初一，桓玄在九井山（今安徽當涂縣南10里）的北側修築祭壇。初三，35歲的桓玄正式登基。實行大赦，改年號為永始。史稱桓楚。桓玄將南康的平固縣（今江西贛州市東）封給安帝做封地，封他做平固王。將穆章何皇後降為零陵（湖南零陵）縣君，把瑯邪王司馬德文降為石陽縣（今江西吉水縣東北）公，把武陵王司馬遵降為彭澤縣（今江西九江東北）侯。桓玄又追尊他的父親桓溫為宣武皇帝，廟號太祖，追尊他的母親南康公主司馬興男為宣皇後，封他的兒子桓升為豫章王。任命會稽內史王愉為尚書僕射，任命王愉的兒子相國左長史王綏為中書令。
初九，桓玄進入建康宮，當他登上皇帝的御用寶座時，御座突然塌陷，群臣們大驚失色。殷仲文說︰「這可能是因為皇上的恩德大深重，大地也都難‘承載’。」桓玄非常高興。其實預示了，桓玄的皇位不會長久。二十二日，桓玄將安帝遷到尋陽。
永始二年、元興三年（404年）正月，桓玄立他的妻子劉氏為皇後。劉氏是劉喬的曾孫女。
二月初一深夜，長江波濤洶涌，江水卷進石頭城中，被激流淹死卷走的人非常多，災民的號叫哭喊聲震天動地。桓玄听到之後非常害怕，說︰「這些奴才們要造反了（桓玄一上任，就沒有好的兆頭）。」
桓玄為政繁瑣苛刻，又喜歡炫耀自己。手下的官員在奏章中，如果偶有一個字寫得不好看，或者偶爾有一句話一個詞不太恰當，他一定會對此加以糾正指出，用來表示他的聰明博學。尚書下達詔書時，把「春蒐（s u，同「搜」）」誤寫成「春菟（t ）」，因為這一點小事，從尚書左丞王納之以下，凡是經過手、簽過字的人，全部被降級甚至免職。他還特別驕奢婬逸，游獵無度、大肆興築宮殿致使政治**，政局動蕩。
桓玄派遣使節，加授益州刺史毛璩為散騎常侍、左將軍。毛璩拘留了桓玄的使節，不接受他的任命。毛璩是毛寶的孫子。桓玄任命桓希為梁州刺史，分別命令幾位大將戍守三巴，用來防備毛璩。毛璩到處傳布檄文，列舉桓玄的罪狀，並且派遣巴東太守柳約之、建平太守羅述、征虜司馬甄季之攻破桓希等人的防守，他自己也帶領部眾進發到白帝城集結駐守。
為了拉攏朝臣鎮將，桓玄對劉裕分外看重，提拔他為徐、兗2州刺史，並在朝會後的盛大酒會上親自向他敬酒。桓玄皇後劉氏對桓玄說︰「劉裕龍行虎步，視瞻不凡，恐終不為人下，不如早除之！」桓玄則認為︰「我正要平定中原，只有劉裕這樣的人才英武可用。等到關、洛平定，我再想除掉他的辦法。」
劉裕與何無忌同舟還京口，密謀興復晉室。二月，劉裕經過周密部署後，聯絡北府兵將領劉毅、何無忌、劉昶、劉道規、諸葛長民等人正式起兵。首先佔領京口，斬徐州刺史桓修。然後進攻廣陵，殺青州刺史桓弘。隨後率兵直撲建康，沿途又殺死前來抵抗的著名猛將吳甫之、皇甫敷。桓玄又急又氣，命桓謙、卞範之率兵2萬出城御敵。劉裕率眾奮擊，桓謙諸軍頃刻潰散。桓玄聞報，匆匆攜帶兒子桓升、佷子桓浚，從南掖門倉惶出逃，乘船浮江西去。
桓玄一行逃到尋陽，江州刺史郭昶之提供器用、兵馬，這才松了一口氣。于是挾安帝繼續西逃，途中自己作起居注（皇帝的言行錄），敘述如何抵御劉裕事，自吹算無遺策，只因諸將違背節度，以致造成敗局，並非用兵的過錯雲雲。
四月，桓玄在江陵重整部隊，以苻宏為前鋒，再次東下與劉毅率領的勤王軍決戰。五月，桓玄自江陵急率舟師東下，雙方大戰于武昌附近的崢嶸州(今湖北鄂城)大敗。桓玄再次逃回江陵城，眾人見大勢已去，人心惶惶，雖令不行，城內一片混亂。桓玄走投無路，欲乘船逃往漢中（今陝西漢中）。二十六日，在江陵附近，與益州軍隊相遇，益州軍頭領毛祐之令手下人放箭，迎擊桓玄，矢下如雨，桓玄身邊兩太監十分忠勇，以身蔽擋桓玄，皆被射得如同刺蝟，頓時身亡。就這樣，桓玄仍身中數箭，血流不止。他6歲的小兒子桓升一面哭，一面用小手拔去父親身上的羽箭。益州將領馮遷跳上桓玄坐船，抽刀向前，桓玄拔下頭上玉飾遞給馮遷（企圖賄賂）說︰「你是什麼人，竟敢殺天子？」馮遷說︰「我這只是在殺天子之叛賊而已！」一刀揮至，桓玄頭落，時年36歲。同船的桓石康、桓浚均被馮遷殺死。劉毅將桓玄的首級送到建康，掛于大桁示眾。
桓升雖是小孩，氣度酷似其父桓玄，眼見周圍父親、叔叔、堂兄的人頭滾滾落地，仍鎮靜不凡地說︰「我是豫章王，諸軍勿見殺」。益州兵將雖然疾惡如仇，但見到這般大的玉孩兒如此舉止，均沒忍心動手。這玉孩兒後來送至江陵，也被劉裕下令斬首于市。安帝在江陵重新復位，並任命毛修之為驍騎將軍。二十八日，下令大赦。