仁笀二年（602）8月，獨孤皇後病逝于永安宮。作為楊堅愛侶、親人、唯一知己和精神支柱的孤獨皇後的去世標志著楊堅大展雄圖時代的結束，楊堅失去愛侶和精神支柱，悲痛不已。據史記載對于孤獨皇後的病逝楊堅始終「不能忘懷」，企盼「魂其有知，地下相會」。楊堅甚至下詔讓當朝的第一宰相楊素放下政務為皇後尋覓陵寢之地，隨後他親臨出殯，把妻子送到了安息之地。楊堅為孤獨皇後做佛事時情不自禁的淚流滿面，把為愛妻祈禱陰福的禪定寺修成天下規模最大的寺院，「宛如天苑舉國莫有」，甚至不忍去仁笀宮觸景傷情。
孤獨伽羅的去世對楊堅的打擊是沉重的,失去皇後的悲苦導致楊堅的生活陷入了突然空白的狀態，這期間他有了兩個寵妃陳氏和蔡氏，甚至因為縱欲而損害了自己的身體。于是楊堅也沒有擺月兌「人間不許見白頭」的自然規律的殘酷陰影，他試圖在美麗女人們青春的氣息中找到人生存在的一點現實歡樂，然而她們終究不是孤獨皇後，也填補不了孤獨皇後留下的巨大精神空白，對美色的沉迷也無法排遣心中的茫然與失落，宣泄不了無盡的空虛和寂寥。其實他去世前說「使皇後在，吾不及此」，與其說是在後悔沒有听從皇後的管制約束保管好自己身體，不如說這是他深切的痛苦︰如果心愛的妻子還活著，他根本不會空虛寂寞得去放縱自己。
楊堅被孤獨伽羅「管制」了一輩子，臨死前還是覺得有妻如此很幸福滿足︰「上疾篤，謂（何）稠曰︰‘汝既曾葬皇後，今我方死，宜好安置。屬此何益，但不能忘懷耳。魂其有知，當相見于地下。」這或許就是彼此相愛的人習慣了彼此的存在吧。
仁笀四年（604）正月，孤獨皇後死後一直沒有再去仁笀宮的楊堅下詔留太子楊廣長安城監國，自己再一次到仁笀宮休假。這仁笀宮是楊堅在開皇十三年（593）下令在歧州以北建設的一處避暑行宮，當時任命楊素為總監，宇文愷為檢校將作大匠，封德彝為土木監。由于工程繁復，致使民怨沸騰。開皇十五年（595年）三月，仁笀宮竣工後不久，楊堅夫婦就來此避暑，楊堅曾因其規模宏大，壯麗輝煌而發怒並差點降罪與楊素，後由于獨孤皇後喜歡此宮而轉變。楊堅其實也很喜歡這處行宮，取名「仁笀」取意有仁德而長笀，語出《論語.雍也》:「知者動，仁者靜，知者樂，仁者笀」。從開皇十五年開始楊堅有很大部分時間都在這里度過，在仁笀二年孤獨皇後病逝後為免觸景傷情的楊堅有一年多的時間沒有再去。
這次楊堅去了也就再沒有回到長安城了，而楊堅去的時候，有他回不來的征兆。據說術士章仇太翼勸諫楊堅不要去，但是楊堅不听，于是章仇太翼再三奏道︰「臣愚豈敢飾詞，但恐是行鑾架不返」。一生迷信的楊堅不知道為什麼沒信並大怒，反將其舀下長安獄，言明期還而斬。
在仁笀宮，已經六十多歲的楊堅觸景傷情再一次放縱自己，沒有節制的縱欲生活使得楊堅在四月份竟染病不起。這時的楊堅似乎想起了臨行時術士章仇太翼的話，于是把太子楊廣和文武大臣都從長安城召到仁笀宮來。六月楊堅再一次下詔大赦天下，七月楊堅的病情更為嚴重到了不治的地步了。七月十三日楊堅在仁笀宮大寶殿駕崩，有遺命讓太子楊廣放了術士章仇太翼。
然而楊堅的死因在不同歷史記載中有著不同的描述，以致有了一樁千古奇案——「仁笀宮變」。這仁笀宮變一案的關鍵在于楊堅是不是被當時的太子楊廣所殺，在千百年來人人幾乎都更願意相信楊廣是弒君即位的。歷史的真相無法知曉，但是從那模糊的歷史筆記里還是能夠找到真相的影子。
在《隋書•高祖本紀》記載，「甲辰，上以疾甚，臥于仁笀宮，與百僚辭訣，並握手歔欷。丁未，崩于大寶殿，時年六十四。」按照這段文字記錄，楊堅是自然死亡，楊廣正常繼位。按理來說，本紀是史書最重要的組成部分，如果真有政變弒君，怎麼可能完全忽略呢？而且一直在為楊廣潑髒水的李世民史官會放過這個污蔑楊廣的機會嗎？
然而在《隋書》的其他傳記里，卻有著各種撲朔迷離的記載。
《隋書後妃傳》︰初，上寢疾于仁笀宮也，夫人與皇太子同侍疾。平旦出更衣，為太子所逼，夫人拒之得免，歸于上所。上怪其神色有異，問其故。夫人泫然曰︰「太子無禮」。上恚曰︰「畜生何足付大事，獨狐誠誤我！」意謂獻皇後也。因呼兵部尚書柳述、黃門侍郎元岩曰︰「召我兒」！述等將呼太子，上曰︰「勇也」。述、岩出閣為敕書訖，示左僕射楊素。素以其事白太子，太子遣張衡入寢殿，遂令夫人及**同侍疾者，並出就別室。俄聞上崩，而未發喪也。夫人與諸**相顧曰︰「事變矣」！
這段記載大概意思是，楊堅病重期間，宣華夫人和楊廣一同侍疾，楊廣趁機強暴了宣華夫人，楊堅發現宣華夫人有異狀，詢問之下才得知楊廣強暴了自己的小妾，氣憤之余，命元岩柳述去召喚被廢了的太子楊勇，然後元岩柳述去找楊素商量，楊素匯報給了楊廣，楊廣命令張衡控制住了皇帝寢宮，然後楊堅就神秘的駕崩了。
《隋書楊素傳》︰及上不豫，素與兵部尚書柳述、黃門侍郎元岩等入閤侍疾。時皇太子入居大寶殿，慮上有不諱，須豫防擬，乃手自為書，封出問素。素錄出事狀以報太子。宮人誤送上所，上覽而大恚。所寵陳貴人又言太子無禮。上遂發怒，欲召庶人勇。太子謀之于素，素矯詔追東宮兵士帖上台宿衛，門禁出入，並取宇文述、郭衍節度，又令張衡侍疾。上以此日崩，由是頗有異論。
這段記載中，增加了一個新的情節，就是楊廣給楊素暗通私信，在楊素回信給楊廣的時候，密信到了病重的楊堅手中，于是楊堅大怒。
隋書對于這事的記載給予人一種模糊的感覺，而其他的史書與書籍就不同了。
其中《大業略記》是最開始懷疑並直言楊廣害死楊堅的，曰︰高祖在仁笀宮，病甚,追帝侍疾，而高祖美人尤嬖幸者，唯陳、蔡二人而已。帝乃召蔡于別室，既還，面傷而發亂，高祖問之，蔡泣曰:「皇太子為非禮。」高祖大怒，嚙指出血，召兵部尚書柳述、黃門侍郎元岩等令發詔追庶人勇,即令廢立。帝事迫，召左僕射楊素、左庶子張衡進毒藥。帝簡驍健官奴三十人皆服婦人之服，衣下置仗，立于門巷之間，以為之衛。素等既入，而高祖暴崩。……十八日，發喪。
而後的《通歷》︰上有疾，于仁笀殿與百僚辭訣，並握手虛欠欷。是時唯太子及陳宣華夫人侍疾，太子無禮，宣華訴之。帝怒曰:「死狗，那可付後事!」遽令召勇，楊素秘不宣，乃屏左右，令張衡入拉帝，血濺屏風，冤痛之聲聞于外，崩。
再後來司馬光的《資治通鑒》曰︰上寢疾于仁笀宮，尚書左僕射楊素、兵部尚書柳述、黃門侍郎元岩皆入閣侍疾，召皇太子入居大寶殿。太子慮上有不諱，須預防擬，手自為書，封出問素；素條錄事狀以報太子。宮人誤送上所，上覽而大恚。陳夫人平旦出更衣，為太子所逼，拒之，得免，歸于上所；上怪其神色有異，問其故。夫人泫然曰︰「太子無禮！」上恚，抵床曰︰「畜生何足付大事！獨孤誤我！」乃呼柳述、元岩曰︰「召我兒！」述等將呼太子，上曰︰「勇也。」述、岩出閣為敕書。楊素聞之，以白太子，矯詔執述、岩，系大理獄；追東宮兵士帖上台宿衛，門禁出入，並取宇文述、郭衍節度；令右庶子張衡入寢殿侍疾，盡遣**出就別室；俄而上，帝崩。
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