統一北方後，曹*首要的任務就是穩定局勢，加強自己的統治。
建安十三年（公元208年）夏季，六月，朝廷撤除三公的職位，重新設置丞相、御史大夫。癸巳（初九），任命曹*為丞相。曹*委任冀州別駕、從事崔琰為丞相西曹掾，司空東曹掾陳留人毛為丞相東曹掾，元城縣縣令河內人司馬朗為主簿，他弟弟司馬懿為文學掾，冀州主簿盧毓為法曹議令史。盧毓是盧植的兒子。
崔琰與毛一起負責官員的選拔、任免事務，他們所選用的都是清廉正直的人士。雖然當時名望很高，但品行不佳的人，始終不能獲得任用。他們選拔敦厚務實的人才，排斥只會空談的浮華虛偽之人；進用謙虛和睦的長者，壓抑結黨營私的小人。因此，天下的士大夫無不以清廉的節*來勉勵自己，即便是高官龐臣，車輛、衣服的形式，也不敢超越制度。以至高級官員回家時，蓬頭垢面，衣服破爛，獨自乘坐柴車；文武官員入府辦公時，穿著朝服，徒步從家中走到官署。身居高位的官員都如此廉潔，民間的風俗也隨之改變。曹*知道後，嘆息說︰「像這樣任用人才，使天下人都自我控制，我還有什麼可做的呢！
司馬懿自小聰明通達，有雄才大略。崔琰對他哥哥司馬朗說︰「你弟弟聰明機智，遇事果斷，是個杰出的人才，你比不上他！」曹*听說後，征聘司馬懿為僚屬，司馬懿借口患有風濕病而加以推辭。曹*大怒，想要逮捕他，司馬懿畏懼，才接受了職務。
曹*派張遼駐守長社，臨出發時，軍中有人造反，乘夜在營中放火，全軍都驚恐不定。張遼對左右說︰「不要亂動！這不是全營的人都想造反，只是少數叛亂分子制造混亂，想擾亂軍心。」就下令說︰「凡沒有參與叛亂的，都坐在那里不動。」張遼率領數十名親兵在營的中央站定，過了一會，全軍都安定下來，隨即捉到主謀的人，將他們處死。
張遼在長社，于禁駐軍潁陰，樂進駐軍陽翟，三個將領都意氣用事，互不配合。曹*派司空主簿趙儼同時參預三支部隊的軍務，遇到事情，就從中調解開導，使他們關系逐漸和睦。
起初，前將軍馬騰與鎮西將軍韓遂結拜為異姓兄弟，但後來由于部屬間相互鬧摩擦，關系逐漸惡化，進而成為仇敵。朝廷派司隸校尉鐘繇、涼州刺史韋端來調解他們的矛盾，征召馬騰駐軍槐里。曹*準備遠征荊州，派張既勸說馬騰，建議他放棄軍權，到朝廷擔任官職。馬騰表示同意，但是後來又猶豫不決。張既恐怕馬騰改變主意，就下令沿途各縣準備糧草等物資，以供馬騰路上需要，又命令各郡太守都到郊外去迎送，馬騰不得已，只好啟程向東進發。曹*上表推薦馬騰擔任衛尉，任命他兒子馬超為偏將軍，繼續統領馬騰的部隊，把馬騰的家屬全都遷到鄴城。
穩定北方後曹*就把矛頭對準了荊州的劉表。
建安十三年（公元208年）秋季，七月，曹*出軍南征劉表（劉表已病死）。
起初，劉表有兩個兒子，劉琦與劉琮。劉表把後妻蔡氏的佷女嫁給劉琮，蔡氏就喜愛劉琮而厭惡劉琦。蔡氏的弟弟蔡瑁與劉表的外甥張允都是劉表的親信，他們經常稱贊劉琮，詆毀劉琦。劉琦心中不安，就與諸葛亮商議保護自己的對策，但諸葛亮不回答。後來，劉琦與諸葛亮一起登上高樓，命令左右把梯子撤開，對諸葛亮說︰「如今上不著天，下不著地，話從你嘴里說出，只進入我一個人的耳中，可以說了嗎？」諸葛亮說︰「你難道不記得，春秋時晉國的太子申生在國中遭到危險，而他弟弟重耳在外流亡卻終獲平安的事情？」劉琦領悟了諸葛亮的意思，暗中策劃從劉表身邊離開。正好黃祖被孫權殺死，劉琦就請求接替黃祖的職務。劉表于是委任劉琦為江夏郡太守。不久，劉表病重，劉琦從江夏回襄陽來探視。蔡瑁、張允恐怕他與劉表相見，觸動父子感情，劉表可能會立劉琦為繼承人，于是就對劉琦說︰「將軍委派你鎮守江夏，責任十分重大。如今你擅離職守，父親見到你一定會生氣。傷害親人的感情，增重他的病勢，不是孝順之道。」他們把劉琦關到門外，不許他與劉表見面，劉琦只好流著眼淚離開。劉表去世後，蔡瑁、張允等就擁立劉琮繼任荊州牧。劉琦大怒，把印信扔到地上，準備借奔喪的名義起兵討伐方琮。正在這時，曹*大軍已南下荊州，劉琦就投奔江南。
章陵郡太守蒯越及東曹掾傅巽等勸劉琮投降曹*，對他說︰「逆順有一定的道理，強弱有一定的形勢。以臣屬的身份去抗拒天子，是對國家叛逆；以剛接手的荊州去抵御朝廷大軍，必會陷入危險；依靠劉備去對抗曹*，一定失敗。這三個方面我們都不行，拿什麼去對付曹*大軍？而且將軍您自己考慮一下，您比得上劉備嗎？如果劉備擋不住曹*，則即使是投入荊州的全部力量，也不足以自保；如果劉備擋得住曹*，則他就不會再居于將軍之下子。」劉琮听從他們的意見。九月，曹*到達新野縣，劉琮就以荊州投降曹*，派人用朝廷過去頒發的符節去迎接曹*。曹軍將領都疑心劉琮是詐降，婁圭說︰「現在天下分裂，各地割據勢力都貪圖用代表王命的符節來抬高自己的身份。這次送來符節，這必定是真心誠意。」曹*于是接受劉琮的投降，繼續進軍。
當時，劉備駐軍樊城，劉琮不敢把投降的事告訴劉備。劉備過了很久才察覺情況不對，派遣親信去問劉琮，劉琮命令屬官宋忠去向劉備傳達旨意。當時，曹*已在宛城，于是劉備大驚失色，對宋忠說︰「你們這些人怎麼能這樣辦事，不早些告訴我，如今大禍臨頭才講，不也太過分了嗎！」拔出刀指著宋忠說︰「如今即使砍下你的頭，也不足以解我心中的憤恨，而且我也恥于身為大丈夫而臨別時還殺你們這些人！」就放宋忠回去。于是，劉備召集部屬，共商對策。有人勸劉備進攻劉琮，可以奪下荊州。劉備說︰「劉表臨死時，把孤兒劉琮托付給我，請我代為照顧。違背信義，只圖私利的事情，我不能作。否則，死後有什麼臉去見劉表呢！」劉備率領部下撤離，經過襄陽時，停下馬來呼喊劉琮，劉琮害怕，不敢露面。劉琮的左右親信和荊州的人士，有許多都跟隨劉備離去。劉備到劉表的墓前祭奠，流著淚辭別而去。到達當陽時，跟隨劉備的已有十余萬人，還有輜重車幾千輛，每天只能走十余里。劉備另派關羽率部乘幾百艘船，讓他從水路到江陵會師。有人對劉備說︰「您應當火速行動，保守江陵。如今人數雖眾，但披有鎧甲的兵士並不多，如果曹軍來到，怎樣抵擋！」劉備說︰「要成大事業，必須以民眾為根本，如今百姓來歸附于我，我怎麼忍心舍棄他們而去呢？」
劉琮的部將王威向劉琮建議說︰「曹*知道將軍已經投降，劉備已經逃走，必然放松戒備，只率前鋒部隊輕裝急進。如果讓我帶領幾千名奇兵，埋伏在險要地區，突然襲擊，可以捉住曹*。只要捉住他，就可威震天下，不僅是可以保住今天的局面。」劉琮沒有采納。
曹*知道江陵貯有軍用物資，恐怕劉備先到，佔據江陵，就留下輜重，輕裝前進。到到襄陽後，听說劉備已經過去，曹*親自率領五千名精銳騎兵急速追趕，一天一夜跑了三百余里，在當陽縣的長阪追上劉備。劉備拋下妻子及兒子，與諸葛亮、張飛、趙雲等數十人騎馬逃走，曹*俘獲了大量的人馬輜重。
徐庶的母親被曹軍俘獲，徐庶向劉備告辭，指著自己的心說︰「我本來打算與將軍共同建立王霸大業，是靠此方寸之地，現在失去老母，方寸已亂，留下無益于事，請從此與將軍分別。」于是去見曹*。
張飛率領二十名騎兵斷後，他據守河岸，拆去橋梁，模握長矛，怒目而視，對曹軍大喊道︰「我就是張翼德，有誰敢來決一死戰！」曹軍士卒無人敢于上前。
有人向劉備說︰「趙雲已向北逃走。」劉備大怒，將手戟向那人扔過去，說︰「趙子龍不會丟下我逃跑。」過了一會兒，趙雲抱著劉備的兒子劉禪來到。劉備等與關羽的船隊會合，得以渡過沔水，遇到劉琦及其所率領的一萬余人，與劉琦一起到達夏口。
曹*進軍江陵，任命劉琮為青州刺史，封為列侯，連同蒯越等人，被封為侯爵的一共有十五人。曹*下令從獄中釋放韓嵩，用朋友的禮節來接待他，讓韓嵩評價荊州人士的優劣，都加以提拔任用。任命韓嵩為大鴻臚，蒯越為光祿勛，劉先為尚書，鄧羲為侍中。
荊州大將南陽人文聘統兵駐扎在外，劉琮投降時，曾召呼文聘，想與他一起投降。文聘說︰「我不能保全荊州，只應等待定罪而已！」曹*渡過漢水，文聘才來拜見曹*。曹*說︰「你為什麼來得這麼晚呢？」文聘說︰「從前，我不能輔佐劉荊州尊奉朝廷；劉荊州死後，我經常想據守漢水，保全荊州的疆域。活著不辜負于孤弱的劉琮，死去無愧于地下的故主劉表。但是，我身不由已，為大勢所趨，到了今天的地步，心中實在悲哀羞愧，沒有臉早來相見！」于是文聘流淚不止，使得曹*也感到傷感，喊著文聘的表字說︰「文仲業，你是真正的忠臣！」對他厚禮相待，讓他統率原來部隊，任命他為江夏郡太守。