起初，魯肅听到劉表去世的消息，就對孫權建議說︰「荊州與我們相鄰，江山險固，沃野萬里，百姓富足，如果能佔領荊州，就奠定了帝王的基業。現在劉表剛死，他的兩個兒子不和睦，軍中將領也分為兩派。劉備是天下的英雄人物，與曹*矛盾很深，寄居在劉表那里，劉表嫉妒他的才干而不能加以重用。如果劉備與劉表的兒子齊心協力，上下團結，我們就應當與他們和平相處，共結盟好。如果劉備與他們離心離德，我們就該另打主意，以成就大業。我請求您派我去向劉表的兩個兒子吊喪，並慰勞他們軍中的主要將領。同時勸說劉備，讓他安撫劉表的部眾，同心一意，共抗曹*，劉備一定會高興地接受的。如果能達到目的，就能平定天下。現在不趕快前去，就恐怕會讓曹*佔先。」孫權立即派魯肅去荊州。
魯肅到達夏口，听說曹*大軍已向荊州進發，便日夜兼程前往，等他到達南郡時，劉琮已經投降曹*，劉備已經向南撤退。魯肅便直接去見劉備，在當陽的長阪與他相會。魯肅傳達了孫權的意圖，與劉備討論天下大事，對劉備表示誠懇的關心。並且詢問劉備說︰「劉豫州，如今您打算到什麼地方去？」劉備說︰「蒼梧郡太守吳巨是我的老朋友，打算去投奔他。」魯肅說︰「孫將軍聰明仁惠，敬重與優待賢能之士，江南的英雄豪杰都歸附于他。現在已佔有六郡的土地，兵精糧多，足以成就一番事業。如今為您打算，最好是派遣心月復之人到江東去與孫權將軍聯系，可以共建大業。而您卻想投奔吳巨，吳巨不過是個凡夫俗子，又在偏遠的邊郡，即將被別人吞並，怎麼可以托身于他呢？」劉備听後大為高興。魯肅又對諸葛亮說︰「我是諸葛子瑜的朋友。」于是諸葛亮與魯肅也成為朋友。諸葛子瑜就是諸葛亮的哥哥諸葛瑾，他避亂到江東，擔任孫權的長史。劉備采納魯肅的計策，進駐鄂縣的樊口。
曹*從江陵出發，將要順長江東下。諸葛亮對劉備說︰「形勢危急，我請求奉命去向孫將軍求救。」于是他就和魯肅一起去見孫權。諸葛亮在柴桑見到孫權，對孫權說︰「天下大亂，將軍在長江以東起兵，劉備在漢水以南召集部眾，與曹*共同爭奪天下。現在，曹*基本已經消滅北方的主要強敵，接著南下攻破荊州，威震四海。在曹*大軍面前，英雄無用武之地，所以劉備逃到這里，希望將軍量力來加以安排。如果將軍能以江東的人馬，與佔據中原的曹*相抗衡，不如及早與*斷絕關系；如果不能，為什麼不早點解除武裝，向他稱臣？現在，將軍表面上服從朝廷，而心中猶豫不決，事情已到危急關頭而不果斷處理，大禍馬上就要臨頭了。」孫權說︰「假如像你說的那樣，劉備為什麼不服從曹*？」諸葛亮說︰「田模，不過是齊國的壯士，還堅守節義，不肯屈辱投降；何況劉備是皇室後裔，英雄才略，舉世無雙，士大夫們對他的仰慕，如同流水歸向大海。如果大事不成，這是天意，怎麼能再居于曹*之下呢？」孫權勃然大怒，說︰「我不能把全部吳國故地和十萬精兵拱手奉送，去受曹*的控制。我的主意已定！除劉備以外，曹沒有能抵擋曹*的人，但劉備新近戰敗之後，怎麼能擔當這項重任呢？」諸葛亮說︰「劉備的軍隊雖然在長阪大敗，但現在陸續回來的戰士和關羽的水軍加起來有一萬精兵，劉琦集結江夏郡的戰士，也不下一萬人。曹*的軍隊遠道而來，已經疲憊。听說在追趕劉備時，輕騎兵一天一夜奔馳三百余里，這正是所謂‘強弩射出的箭，到了力量已盡的時候，連魯國生產的薄綢都穿不透’。所以《兵法》以此為禁忌，說‘必定會使上將軍受挫’。而且，北方地區的人，不善于進行水戰。另外，荊州地區的民眾歸附曹*，只是在他軍隊的威*之下，並不是心悅誠服。如今，將軍如能命令猛將統領數萬大軍，與劉備齊心協力，一定能打敗曹軍。曹*失敗後，必然退回北方，這樣荊州與東吳的勢力就強大起來，可以形成鼎足三分的局勢。逃成敗的關鍵，就在于今天！」孫權听後非常高興，就去與他的部屬們商議。
這時，曹*寫信給孫權說︰「最近，我奉天子之命，討伐有罪的叛逆，軍旗指向南方，劉琮降服。如今，我統領水軍八十萬人，將要與將軍在吳地一道打獵。」孫權把這封書信給部屬們看，他們無不驚惶失色。長史張昭等人說︰「曹*是豺狼虎豹，挾持天子以征討四方，動不動就用朝廷的名義來發布命令。今天我們如果進行抗拒，就更顯得名不正而言不順。況且將軍可以抵抗曹*的，是依靠長江天險。現在，曹*佔有荊州的土地，劉表所訓練的水軍，包括數以千計的蒙沖戰船，已由曹*接管，曹*計全部船只沿長江而下，再加上步兵，水陸並進。這樣，長江天險已由曹*與我們共有，而雙方勢力的眾寡又不能相提並論。因此，依我們的愚見，最好是迎接曹*，投降朝廷。」只有魯肅一言不發。孫權起身上廁所，魯肅追到房檐下，孫權知道魯肅的意思，握著魯肅的手說︰「你想說什麼？」魯肅說︰「剛才，我觀察眾人的議論，只是想貽誤將軍，不足以與他們商議大事。現在，像我魯肅這樣的人可以迎降曹*，但將軍卻不可以。為什麼這樣說呢？現在我在迎接曹*，曹*一定會把我交給鄉里父老去評議，以確定名位，也還會做一個下曹從事，能乘坐牛車，有吏卒跟隨，與士大夫們結交，步步升官，也能當上州、郡的長官。可是將軍迎接曹*，打算到哪里去安身呢？希望將軍能早定大計，不要听那些人的意見。」孫權嘆息說︰「這些人的說法，太讓我失望了。如今，你闡明的策略，正與我想的一樣。」
當時，周瑜奉命到達番陽，魯肅勸孫權把他召回來。周瑜來到後，對孫權說︰「曹*雖然名義上是漢朝的丞相，但實際上是漢朝的賊臣。將軍以神武英雄的才略，又憑借父、兄的基業，割據江東，統治的地區有幾千里，精兵足夠使用，英雄樂于效力，應當模行天下，為漢朝清除邪惡的賊臣。何況曹*自己前來送死，怎麼可以去迎降？請允許我為將軍分析︰如今北方尚未完全平定，馬超、韓遂還駐兵函谷關以西，是曹*的後患。而曹*舍棄鞍馬，改用船艦，與生長在水鄉的江東人來決一勝負。現在正是嚴寒，戰馬缺乏草料。而且，驅使中原地區的士兵遠道跋涉來到江湖地區，不服水土，必然會發生疾疫。這幾方面是用兵的大患，而曹*都貿然行事。將軍抓住曹*的時機，正在今天。我請求率領精兵數萬人，進駐夏口，保證能為將軍擊破曹*。」孫權說︰「曹*老賊早就想要廢掉漢朝皇帝，自己篡位了，只是顧忌袁紹、袁術、呂布、劉表與我孫權。現在，那幾個英雄都已被消滅，只剩下我還存在。我與老賊勢不兩立。你主張迎戰曹軍，正合我意，是上天把你授給了我！」孫權就勢拔出佩刀，砍向面前的奏案，說︰「將領官吏們，有膽敢再說應當投降曹*的，就與這個奏案一樣！」于是散會。
當天夜里，周瑜又去見孫權，說︰「眾人只看到曹*信中說有水、陸軍八十萬而各自驚恐，不再去分析其中的虛實，就提出向曹*投降的意見，太不像話。現在咱們據實計算一下，曹*所率領的中原部隊不過十五六萬人，而且長期征戰，早已疲憊；新接收的劉表的部隊，至多有七八萬人，仍然心懷猜疑。以疲憊的士卒，駕馭心懷猜疑的部眾，人數雖多，卻並沒有什麼可怕的。我只要有五萬精兵，就足以制服敵軍，望將軍不要顧慮！」孫權拍著周瑜的背說︰「周公瑾，你說到這個地步，非常合我的心意。張昭、秦松等人，各顧自己的妻子兒女，懷有私心，非常使我失望。只有你與魯肅和我的看法相同，這是上天派你們兩個人來輔佐我。五萬精兵一時難以集結，已挑選了三萬人，戰船、糧草及武器裝備都已備齊，你和魯肅、程普率兵先行，我當繼續調集人馬，多運輜重、糧草，作為你的後援。你能戰勝曹軍，就當機立斷；如果失利，就退到我這里來，我當與曹*決一勝負。」于是，孫權任命周瑜、程普為左、右督，率兵與劉備合力迎戰曹*；又任命魯肅為贊軍校尉，協助籌劃戰略。
劉備駐軍樊口，每天派巡邏的士兵在江邊眺望孫權的軍隊。士兵看到周瑜的船隊，就立即乘馬回營報告劉備。劉備派人前去尉勞。周瑜對慰勞的人說︰「我有軍事任務在身，不能委派別人代理，如果劉備能屈尊前來會面，實在符合我的願望。」劉備就乘一只船去見周瑜，說︰「現在抵抗曹*，實在是很明智的決定。不知有多少戰士？」周瑜說︰「三萬人。」劉備說︰「可惜太少了。」周瑜說︰「這已足夠用，將軍且看我擊敗曹軍。」劉備想要召呼魯肅等來共同談話，周瑜說︰「接受軍令，不得隨意委托人代理，如果您要見魯肅，可以另去拜訪他。」劉備既很慚愧，又很高興。
周瑜大軍繼續前進，在赤壁與曹*相遇。
當時曹*的部隊中已發生疾疫。兩軍初次交戰，曹軍失利，退到長江北岸。周瑜等駐軍在長江南岸，周瑜部將黃蓋說︰「如今敵眾我寡，難以長期相持。曹軍正把戰船連在一起，首尾相接，可以用火攻，擊敗曹軍。」于是，選取蒙沖戰船十艘，裝上干荻和枯柴，在里邊澆上油，外面裹上帷幕，上邊插上旌旗，預先備好快艇，系在船尾。黃蓋先派人送信給曹*，謊稱打算投降。當時東南風正急，黃蓋將士艘戰船排在最前面，到江心時升起船帆，其余的船在後依次前進。曹*軍中的官兵都走出營來站著觀看，指著船，說黃蓋來投降了。離曹軍還有二里多遠，那十艘船同時點火，火烈風猛，船象箭一樣向前飛駛，把曹軍戰船全部燒光，火勢還蔓延到曹軍設在陸地上的營寨。頃刻間，濃煙烈火，遮天蔽日，曹軍人馬燒死和淹死的不計其數。周瑜等率領輕裝的精銳戰士緊隨在後，鼓聲震天，奮勇向前，曹軍大敗。曹*率軍從華容道步行撤退，遇到泥濘，道路不通，天又刮起大風。曹*讓所有老弱殘兵背草鋪在路上，騎兵才勉強通過。老弱殘兵被人馬所踐踏，陷在泥中，死了很多。劉備、周瑜水陸並進，追趕曹*直到南郡。這時，曹軍又餓又病，死了一大半。曹*就留下征南將軍曹仁、模野將軍徐晃鎮守江陵，折沖將軍樂進鎮守襄陽，自己率軍返回北方。
自此，曹*失去了統一天下的機會。