蜀國降都督張翼執法嚴峻，南方夷人首領劉冑起兵叛亂。丞相諸葛亮命參軍巴西人馬忠接替張翼，調張翼返回。他的部下告訴張翼應即速返歸接受處罰，張翼說︰「不對，我是因為蠻夷叛亂，沒有能力平息，因此被召回。可是，接替我的人還沒有到達，而我正身臨戰場，應當轉運糧食積存谷米，作為消滅叛敵的資本，怎麼可以因罷黜的緣故而使國家的軍務荒廢呢？」于是統籌兼理毫不松懈，馬忠抵達後才出發返回。馬忠利用張翼打下的基礎，擊敗劉冑，並殺了他。
諸葛亮鼓勵發展農業，訓練軍隊，制作木牛、流馬為運載工具，運糧集存在斜谷口，修整斜谷屯積軍糧和物資的倉庫；百姓和士兵得以休息，前後三年，才動用他們。
魏明帝青龍二年（甲寅，公元234年）春季，二月，諸葛亮傾十萬大軍從斜谷出兵攻魏，並派遣使節前往吳國相約同時大舉出兵。
三月，庚寅（初六），山陽公劉協去世，魏明帝身穿素服發喪。（東漢最後的皇帝終于死了，曹魏的滅亡也快了）
夏季，四月，流行瘟疫。
諸葛亮到達縣，大軍駐扎在渭水的南面。司馬懿率領軍隊渡過渭水，背水立營抵御諸葛亮，對將領們說︰「諸葛亮如果從武功出兵，依山而往東，確實可怕；如果向西前往五丈原，將領們就沒事了。」諸葛亮果然駐扎在五丈原。
雍州刺史郭淮對司馬懿說︰「諸葛亮肯定爭奪北原，應當先去佔據它。」議論的人多數都說不必這樣，郭淮說︰「如果諸葛亮跨過渭水登上北原，和北山連兵，斷絕長安通往隴西的道路，使百姓和羌人動蕩不安，這對國家是不利的。」司馬懿便郭淮駐防在北原。營壘還沒有築成，蜀熾大部隊已經到來，郭淮迎戰，擊退了蜀軍。
諸葛亮因為前幾次出兵，都是由于運糧跟不上，使自己的志向不能伸展，就分出部隊實行屯田，作為長期駐軍的基礎，屯田的士兵和渭水之濱居民雜處在一起，而百姓安居樂業，蜀軍並無私弊。
司馬懿同諸葛亮相持了一百多天，諸葛亮多次挑戰，司馬懿就是不出兵。諸葛亮就把婦女使用的頭巾、發飾和衣服送給司馬懿，司馬懿惱羞成怒，上表請求出戰。明帝派遣衛尉辛毗執持符節為軍師來節制司馬懿的行動。護軍姜維對諸葛亮說︰「辛毗持符節來到，賊軍不會再出戰了。」諸葛亮說︰「司馬懿本來就無心作戰，所以一定要請求出戰，是向部眾表示敢于用武而已。將領在軍中，君主的命令可以不接受，如果他能制勝我軍，難道還要遠隔千里而請求作戰嗎？」
諸葛亮派遣使節到司馬懿軍中，司馬懿向使者詢問諸葛亮的睡眠、飲食和辦事多少，不打听軍事情況，使者答道︰「諸葛公早起晚睡，凡是二十杖以上的責罰，都親自披閱；所吃的飯食不到幾升。」司馬懿告訴人說︰「諸葛孔明進食少而事務煩，他還能活多久呢！」
諸葛亮病重，漢後主派遣尚書僕射李福前來問候，同時詢問國家大事。李福來到，諸葛亮談話完畢，辭別而去，幾天之後又回來。諸葛亮說︰「我知道您返回來的意圖，近來雖然整天談話，有些事還沒有交待，又來听取決定了。你所要問的事蔣琬適合。」李福道歉說︰「日前確實不曾詢問，如您面年這後，誰可以擔負重任，所以就又返回。再請問蔣琬之後，誰可承擔重任？」諸葛亮說︰「費可以繼任。「又問費這後怎麼樣？諸亮沒有回答。
這個月，諸葛亮在軍中去世，長史楊儀整頓軍隊而退。百姓跑著去報告司馬懿，司馬懿追趕漢宮。姜維命令楊儀調轉戰旗方向，擂響戰鼓，象是即將對司馬懿進攻。司馬懿收軍後退，不敢向前*進。于是楊儀結陣離去，進入斜谷之後才發喪。百姓為此事編了一句諺語說︰「死諸葛亮嚇走活仲達。」司馬懿听到後笑著說︰「這是我能夠意料諸葛亮活著，不能料想諸葛亮已死的緣故。」司馬懿到諸葛亮駐軍營壘處所察看，感嘆說︰「真是天下的奇才啊！」追到赤岸，沒有追上蜀軍而還。
起初，蜀漢前軍師魏延，勇猛過人，善待士兵。每次跟隨諸葛亮出兵，總是請求帶兵一萬人，和諸葛亮分道行軍隊一樣，諸葛亮制止而不許可。魏延常說諸葛亮膽怯，嘆息抱怨自己的才干沒有得到充分發揮。楊儀為人干練機敏，諸葛亮每次兵，楊儀常常規劃調遣部隊，籌辦糧谷，不假思索，即刻便完，軍事節制調度，都依靠楊儀辦理。魏延性格矜持高傲，當時眾將都避而讓之，只有楊儀對他不加忍讓，魏延最為忿恨，如同水火不能相容。諸葛亮深深愛惜二人的才干，不忍心偏廢任何一方。
費出使到吳國，吳王酒醉，問費說︰「楊儀、魏延是像牧童一樣的小人，雖然曾經以雞鳴狗吠的本事有益于時務，但是既已任用他倆，情勢不能輕視。如果一旦諸葛亮不在了，必定發生禍亂，各位糊涂，不知道對此要用心防備，難道這就是所謂謀及子孫嗎？」費答道︰「楊儀、魏延的不和，是起因于私忿，而沒有黥布、韓信的叛逆心意。如今正在掃除強敵，統一華夏，功勞依靠人才來成就，業績需要人才來擴展，如果舍棄他們而不任用，防備他們造成後患，就如同防備發生風波反倒棄舟楫一樣，不是最好的辦法。」
諸葛亮病危的時候，與楊儀和司馬費等安排死後退軍的調度，命令魏延殿後阻擊追敵，姜維作為副將；如果魏延不服從命令，軍隊便自行出發。諸葛亮去世，楊儀秘而不發喪，讓費去魏延處揣度他的意向。魏延說︰「丞相雖然去世，還有我在。相府親信和官屬，便可將遺體送還歸葬，我當親自統率各路大軍攻擊賊軍；怎麼能因一人死去而廢棄天下的大事呢？何況我魏延是何等人，就應當被楊儀約束，作斷後的將軍嗎？」他就私自和費共同作出撤退和留下的安排，讓費親筆寫信連同自己簽名，傳告下面將領。費欺騙魏延說︰「我當為您回去向楊儀解釋，楊儀是個文官，很少經歷軍事，一定不會違抗尊命。」費出來，策馬奔馳而去。魏延旋即後悔，但已追不到費了。
魏延派人窺探到楊儀等人打算按照諸葛亮既定的計劃，各軍營依次帶領部隊撤還。魏延勃然大怒，搶在楊儀沒有發兵之前率領所屬部隊徑先南歸，所過之處燒絕棧道。魏延、楊儀各自上表說對方叛逆，一天之內，羽書一並送到都城。漢後主以此事詢問侍中董允、留府長史蔣琬，董允、蔣琬都擔保楊儀而懷疑魏延。楊儀等人命令砍伐山林打通道路，日夜兼程行進，緊隨在魏延之後。魏延先到，佔據南谷口派兵迎擊楊儀等人，楊儀等命將軍何平在前面抵御魏延。何平叱責先登上南谷口的士兵說︰「諸葛公死，尸骨未寒，你們怎如此！」魏延的部眾知道魏延理虧，不願為他賣命，都四散逃走。魏延獨自和他的兒子共幾個人逃奔漢中，楊儀派遣將領馬岱追殺了他們，最終誅滅魏延三族。蔣琬率領宿衛各軍北上趕漢中，走出幾十里，魏延被殺的音訊傳來，于是回軍。開始時，魏延想殺楊儀等人，希望輿論讓自己代替諸葛亮輔政，所以不向魏投降而南還攻擊楊儀，確實沒有叛逆之心。
各路大軍返回成都，大赦天下，賜諸葛亮謚號為忠武侯。當初，諸葛亮曾上表漢王說︰「我在成都有桑樹八百株，薄田十五頃，家中子弟衣食，自有富裕，我沒有別的收入增加家產。臣死去之日，必不讓家內有多余的絹帛，家外有多余的錢財，而有負陛下。」最後，果如其所言。
丞相長史張裔常稱贊諸葛亮︰「他行賞不遺忘疏遠的人，處罰不寬恕親近的人，封爵不允許無功者取得，刑責不因為是權貴而免除。這就是賢能者和一般人都能夠忘身報國的原因。」
當初，長水校尉廖立，自以為才氣名聲適宜作諸葛亮的副手，常因職位調動頻繁，抱怨誹謗，怏怏不已。諸葛亮罷免廖立為平民，放逐到汶山。到諸葛亮去世，廖立流著淚說︰「我終生要做野人了！」李平听到噩耗，也發病而死。這是由于李平常常希望諸葛亮再次收用自己，得以補過，而料想後來的當權者不能這樣做的緣故。
蜀地民眾請求為諸葛亮建立祭廟，漢王不準。百姓于是隨著歲時節令在路上自己祭祀。步兵校尉習隆等向上建議︰請在靠近諸葛亮墓地的沔陽，建立一個祭廟，斷絕私人祭祀。漢後主同意了。
漢後主任左將軍吳懿為車騎將軍，授予符節，督領漢中，任丞相長史蔣琬為尚書令，總管國事，不久又給蔣琬加官行都護，授予符節，兼益州刺史。當時剛剛失去統帥，遠近都惶惶不安，蔣琬則出類拔萃，處在百官之首，既沒有悲戚的面容，也沒有高興的樣子，神態舉止，如同平日。于是逐漸贏得人心。
吳國听說諸葛亮去世，害怕魏乘機攻取蜀地，增加巴丘守軍一萬人，一是打算用以救援，二是打算待機分割。蜀國听到後，也增加永安的守軍的以防止非常情況發生。漢後主命右中郎將宗預出使吳國，吳王問道︰「吳國與西蜀，尤如一家，可是听說西蜀卻增加了白帝城的守軍，為什麼？」宗預對答說︰「我認為吳國增加巴丘的軍隊，西蜀增加白帝城的守衛，都是符合時勢的必然舉動，都不足以互相詢問。」吳王大笑，稱贊他抗言不屈，言無所隱。對他的禮遇僅次于鄧芝。