自隆安以来，东晋全国上下的百姓，对接连不断的天灾**、动乱战争，深感厌倦。等到桓玄刚刚来到京师，罢黜奸佞的小人，选拔贤明的才俊，建康的百姓非常高兴，都希望能得到一点安定的生活环境。但是，不久，桓玄便骄奢横暴，放纵享乐，政令变化无常，朋雄奸党纷纷出现，甚至对朝廷也大加欺凌侮辱，并把皇家御用的车马轿乘、供奉的食品用具等，也都随意裁减，连安帝也几乎不免挨冻受饿。从此，民众的心里非常失望。三吴地区发生大饥荒，住户人口都减少了一半左右，其中，会稽郡是十人之中，减少三四人；临海、永嘉两地人口则几乎全部死亡。即使是富贵人家，也都穿着绫罗绸缎，怀里抱着金玉，关起门来相互之间看着饿死。
五月，东晋变民首领卢循从临海进犯东阳（今浙江东阳），太尉桓玄派遣抚军中兵参军刘裕带兵去进攻他。卢循失败，逃往永嘉（今浙江温州）。
八月，太尉桓玄婉转地暗示朝廷根据桓玄平定司马元显的功劳，封他为豫章公，又根据他平定殷仲堪、杨期的功劳，而封他为桂阳公，并且还像原来那样，保持他原来受封的南郡公的爵位。桓玄把豫章公封给了他的儿子桓升，把桂阳公封给了他的侄儿桓俊。不久，桓玄派御史杜林到安城（今江西安福），毒杀了司马道子。
元兴二年（403年）九月，侍中殷仲文、散骑常侍卞范之奉劝大将军桓玄早日接受禅位，当皇帝，暗地里撰写好了加授九锡以及安帝让位的文告。朝廷任命桓谦为侍中、开府、录尚书事，王谧为中书监、兼任司徒，桓胤为中书令。加授桓修为抚军大将军的称号。十六日，朝廷册命桓玄为相国，统领文武百官，封地10个郡，做楚王，加授九锡。
十月，安帝下诏，让楚王桓玄使用天子的礼仪和音乐，并把他的王妃改称王后，把他的嫡长子改称为太子。十八日，散将常侍卞范之，拟写了禅让的诏书，让临川王司马宝逼迫安帝亲笔抄写。二十一日，安帝驾临宝殿，派遣兼太保、领司徒的王谧手棒皇帝的玉玺印绶，呈献给桓玄，正式向他禅位。二十三日，安帝搬出皇城，改居永安宫。二十四日，把东晋的宗室祭庙以及其中所敬的先辈的牌位，迁到琅邪国，又让穆章何皇后和琅邪王司马德文都迁到司徒府暂时居往。文武百官则一起到姑孰去劝说桓玄尽快登基称帝。
十二月初一，桓玄在九井山（今安徽当涂县南10里）的北侧修筑祭坛。初三，35岁的桓玄正式登基。实行大赦，改年号为永始。史称桓楚。桓玄将南康的平固县（今江西赣州市东）封给安帝做封地，封他做平固王。将穆章何皇后降为零陵（湖南零陵）县君，把琅邪王司马德文降为石阳县（今江西吉水县东北）公，把武陵王司马遵降为彭泽县（今江西九江东北）侯。桓玄又追尊他的父亲桓温为宣武皇帝，庙号太祖，追尊他的母亲南康公主司马兴男为宣皇后，封他的儿子桓升为豫章王。任命会稽内史王愉为尚书仆射，任命王愉的儿子相国左长史王绥为中书令。
初九，桓玄进入建康宫，当他登上皇帝的御用宝座时，御座突然塌陷，群臣们大惊失色。殷仲文说：“这可能是因为皇上的恩德大深重，大地也都难‘承载’。”桓玄非常高兴。其实预示了，桓玄的皇位不会长久。二十二日，桓玄将安帝迁到寻阳。
永始二年、元兴三年（404年）正月，桓玄立他的妻子刘氏为皇后。刘氏是刘乔的曾孙女。
二月初一深夜，长江波涛汹涌，江水卷进石头城中，被激流淹死卷走的人非常多，灾民的号叫哭喊声震天动地。桓玄听到之后非常害怕，说：“这些奴才们要造反了（桓玄一上任，就没有好的兆头）。”
桓玄为政繁琐苛刻，又喜欢炫耀自己。手下的官员在奏章中，如果偶有一个字写得不好看，或者偶尔有一句话一个词不太恰当，他一定会对此加以纠正指出，用来表示他的聪明博学。尚书下达诏书时，把“春蒐（sōu，同“搜”）”误写成“春菟（tú）”，因为这一点小事，从尚书左丞王纳之以下，凡是经过手、签过字的人，全部被降级甚至免职。他还特别骄奢婬逸，游猎无度、大肆兴筑宫殿致使政治**，政局动荡。
桓玄派遣使节，加授益州刺史毛璩为散骑常侍、左将军。毛璩拘留了桓玄的使节，不接受他的任命。毛璩是毛宝的孙子。桓玄任命桓希为梁州刺史，分别命令几位大将戍守三巴，用来防备毛璩。毛璩到处传布檄文，列举桓玄的罪状，并且派遣巴东太守柳约之、建平太守罗述、征虏司马甄季之攻破桓希等人的防守，他自己也带领部众进发到白帝城集结驻守。
为了拉拢朝臣镇将，桓玄对刘裕分外看重，提拔他为徐、兖2州刺史，并在朝会后的盛大酒会上亲自向他敬酒。桓玄皇后刘氏对桓玄说：“刘裕龙行虎步，视瞻不凡，恐终不为人下，不如早除之！”桓玄则认为：“我正要平定中原，只有刘裕这样的人才英武可用。等到关、洛平定，我再想除掉他的办法。”
刘裕与何无忌同舟还京口，密谋兴复晋室。二月，刘裕经过周密部署后，联络北府兵将领刘毅、何无忌、刘昶、刘道规、诸葛长民等人正式起兵。首先占领京口，斩徐州刺史桓修。然后进攻广陵，杀青州刺史桓弘。随后率兵直扑建康，沿途又杀死前来抵抗的著名猛将吴甫之、皇甫敷。桓玄又急又气，命桓谦、卞范之率兵2万出城御敌。刘裕率众奋击，桓谦诸军顷刻溃散。桓玄闻报，匆匆携带儿子桓升、侄子桓浚，从南掖门仓惶出逃，乘船浮江西去。
桓玄一行逃到寻阳，江州刺史郭昶之提供器用、兵马，这才松了一口气。于是挟安帝继续西逃，途中自己作起居注（皇帝的言行录），叙述如何抵御刘裕事，自吹算无遗策，只因诸将违背节度，以致造成败局，并非用兵的过错云云。
四月，桓玄在江陵重整部队，以苻宏为前锋，再次东下与刘毅率领的勤王军决战。五月，桓玄自江陵急率舟师东下，双方大战于武昌附近的峥嵘州(今湖北鄂城)大败。桓玄再次逃回江陵城，众人见大势已去，人心惶惶，虽令不行，城内一片混乱。桓玄走投无路，欲乘船逃往汉中（今陕西汉中）。二十六日，在江陵附近，与益州军队相遇，益州军头领毛祐之令手下人放箭，迎击桓玄，矢下如雨，桓玄身边两太监十分忠勇，以身蔽挡桓玄，皆被射得如同刺猬，顿时身亡。就这样，桓玄仍身中数箭，血流不止。他6岁的小儿子桓升一面哭，一面用小手拔去父亲身上的羽箭。益州将领冯迁跳上桓玄坐船，抽刀向前，桓玄拔下头上玉饰递给冯迁（企图贿赂）说：“你是什么人，竟敢杀天子？”冯迁说：“我这只是在杀天子之叛贼而已！”一刀挥至，桓玄头落，时年36岁。同船的桓石康、桓浚均被冯迁杀死。刘毅将桓玄的首级送到建康，挂于大桁示众。
桓升虽是小孩，气度酷似其父桓玄，眼见周围父亲、叔叔、堂兄的人头滚滚落地，仍镇静不凡地说：“我是豫章王，诸军勿见杀”。益州兵将虽然疾恶如仇，但见到这般大的玉孩儿如此举止，均没忍心动手。这玉孩儿后来送至江陵，也被刘裕下令斩首于市。安帝在江陵重新复位，并任命毛修之为骁骑将军。二十八日，下令大赦。