九月十六日，司徒刘休仁抵达寻阳，分别派吴喜、张兴世进攻荆州，沈怀明进攻郢州，刘亮及宁朔将军南阳人张敬儿进攻雍州，孙超之进攻湘州，沈思仁、任农夫进攻豫章，平定刘子勋的残余力量。
明帝刘彧诛杀晋安王刘子勋等以后，对世祖的其他儿子仍然和善如故。司徒刘休仁从寻阳返回京师，对明帝说：“松滋侯刘子房的兄弟仍在人间，将来一定会对国家不利，应该及早打算如何处置。”十月初一，明帝下诏：松滋侯刘子房、永嘉王刘子仁、始安王刘子真、淮南王刘子孟、南平王刘子产、庐陵王刘子舆、刘子趋、刘子期、东平王刘子嗣、刘子悦等全部赐死，镇北谘议参军路休之、司徒从事中郎路茂之、兖州刺史刘祗、中书舍人严龙等人都受株连被杀。孝武帝刘骏共有28个儿子，至此杀尽。二十四日，明帝立皇子刘昱为太子。
起先，刘子勋叛乱时，在巫师请求下，明帝刘彧挖掘刘子勋的祖母路太后的修宁陵，摧毁墓穴，作为对寻阳政权的一次巫术镇压。直到泰始四年（468年）十二月，才将路太后再次安葬。
在明帝刘彧之前，中书侍郎、中书舍人都是由社会上知名度很高的人士担任。文帝开始录用寒门出身的秋当。孝武帝时还混杂遴选士族和庶族出身的人联合担任，巢尚之、戴法兴都掌握大权。到了刘彧即位，任用的全是地位低微的侍从。游击将军阮佃夫、中书通事舍人王道隆、员外散骑侍郎杨运长等，都参与政事，权力仅次于皇帝，当年巢尚之、戴法兴的权势也远不及他们。阮佃夫尤其骄纵横暴，肆无忌惮，有人谄媚他时，立刻受赏，偶尔冒犯，便大祸临头。他大肆收受贿赂，送给他的绢如少于200匹，则连封信都不回。他的住宅、园林、饮食等等，豪华都超过诸王。他的歌女乐工的服饰，连宫廷里的人都赶不上。朝中无论大小官吏，没有一个不对他巴结奉承。他的奴仆差役，纷纷被破格提拔为官吏，车夫甚至当上了虎贲中郎将，马夫甚至成了员外郎（可见，“低微”之人就是低微，一朝权在手，便把令来行，不知败坏了多少门风和社会风气。但愿这样的事情不要发生在今天）。
泰始五年（469年）二月，河东郡（今湖北松滋县西）人柳欣慰等聚众谋反，打算拥护太尉庐江王刘袆当皇帝。刘袆自以为是明帝的哥哥，但明帝和其他兄弟都对他很轻视，于是刘袆与柳欣慰等结交，制订计划互相呼应配合。征北谘议参军杜幼文向朝廷告发。二十六日，明帝下诏贬黜刘袆为车骑将军、开府仪同三司、南豫州刺史，镇守宣城。明帝派心月复侍从杨运长率军防卫。柳欣慰等全被诛杀。
六月，明帝刘彧命下属有关部门启奏，说庐江王刘袆忿恨不满而且口出怨言，请求彻底处理他。明帝不许。初九，明帝下诏：免除刘袆的所有官爵，派大鸿胪持节带着诏书前去斥责刘袆，从而逼令刘袆自杀。刘袆的儿子辅国将军刘充明也被废默，放逐到新安。
十二月初三，明帝解除司徒、建安王刘休仁的扬州刺史职务。刘休仁与明帝刘彧年龄相差不大，一向友爱。废帝时代，刘彧每次发生危险时，都靠刘休仁的机智救他不死。到了泰始初年，全国四处兵起，刘休仁率军出征，亲冒滚石飞箭，最后终于建立大功，总管文武百官，受到明帝的宠爱和信任。这样自然而然，朝廷官员、民间人士，都奔走在他的门下，明帝渐渐有些不高兴。刘休仁察觉到明帝的心思，所以上疏请求解除扬州刺史的职务。二十四日，明帝任命桂阳王刘休范为扬州刺史。
前面说过，刘彧曾被侄子刘子业**当猪养于坑中，要他从木槽取食，并称呼他为“猪王”，受尽折磨和污辱。如今刘彧自己也当了皇帝，大落大起的经历，使得他性情更加凶残、变态。
泰始六年（470年）二月十九日，明帝命太子刘昱娶江智渊的孙女江简为太子妃。二十日，实行大赦。明帝命文武百官呈献礼物，始兴太守孙奉伯只呈献弦琴、书籍。明帝大怒，派人送去毒药，赐孙奉伯一死，但马上又下令原谅了他。
六月十一日，任命江州刺史王景文（王彧，明帝刘彧的舅姥爷）为尚书左仆射、扬州刺史，尚书仆射袁粲为右仆射。
一天，刘彧在宫中大摆宴席（就像在妓院中喝花酒），命妇女月兑光衣服，让大家欣赏（月兑衣舞可能就源于此）。只有皇后王贞凤一个人单独用扇子遮住脸，不笑也不说话。刘彧大怒说：“真是穷家的寒酸相！今天大家一同取乐，为什么只你不看！”王贞凤说：“寻求欢乐的方法很多，哪有姑嫂姐妹聚在一起观看**妇女取乐的！我们家的欢乐，与此不同。”刘彧更是大怒，将皇后王贞凤赶出去。皇后的哥哥王景文听说这件事后，说：“我妹妹在家时，性情柔弱，想不到这次竟如此刚正。”
当初，明帝还是亲王时，性情宽厚平和，有良好的声誉，只有他深受孝武帝的宠爱。即位初年，对拥护寻阳政权的官员，大多数都留住他们的性命，加以原谅，而且按照各人的才干，分别任用，像对旧有臣下一样对待。到了晚年，却猜疑、嫉妒、残忍、暴虐，迷信鬼神巫术，忌讳多端。无论言论、文书，对祸、败、凶、丧以及含混难辨的话和字有成百上千条，都加以回避，如有触犯，一定加以惩罚和诛杀。左右官员只要触犯禁忌，常常有被挖心或剖出五脏的人。
当时，淮河、泗水一带多次发生军事行动，当地府库空竭，朝廷内外的百官，全都断了俸禄。但明帝却过度奢侈浪费，每次制造器物用具，都要分为正用、备用、次备用，各制30件。侍候左右的亲信当权，贪赃枉法，贿赂公行。
明帝一直没有儿子，就把各亲王怀有身孕的姬妾秘密接到宫中，如生男孩，就把生母杀掉，由他自己的宠妃认作儿子。
到了泰始七年（471年）二月，明帝患病，南徐州刺史晋平刺王刘休祐，从前镇守江陵时，贪污暴虐，无法无天。这次调任路过京师，明帝不让他去赴任，把他留在建康，派他的高级属官代理府州事务。刘休性情暴烈凶恶，冒犯明帝不止一次，明帝都记在心中，无法再忍，并且考虑到将来儿子没有能力控制他，所以准备找个机会把他除掉。二十六日，刘休祐随同明帝前往岩山射猎野鸡，兄弟二人向前奔驰，左右侍从被抛在后面。天将黄昏，明帝派亲信寿寂之等数人，把刘休祐从马背上挤下来，大家一拥而上，痛打一气，直至死亡，然后传呼：“骠骑将军落马！”明帝假装大吃一惊，立即派出御医，一个接一个地前往诊视。等到刘休祐左右侍从赶到，刘休祐已气绝身亡。于是将他所乘车的轮子拆掉，改作病床，由人抬回家。明帝下诏追赠刘休祐为司空，用应有丧礼安葬。
建康民间传播谣言，说荆州刺史巴陵王刘休若，有尊贵的面相。明帝写信将此言告诉了他，刘休若忧虑恐惧。三十日，明帝任命刘休若接替刘休祐为南徐州刺史。刘休若心月复将领一致认为：刘休若只要回到建康，就难逃大祸。
晋平刺王刘休祐被杀之后，五月初一，明帝派人送去毒药，强迫刘休仁吞服。刘休仁骂道：“你能得到天下，是谁的力量！孝武帝因为诛杀兄弟的缘故，子孙灭绝，今天你又要诛杀兄弟，宋的统治岂能长久！”明帝担心有变，乘轿到皇城端门坐镇，直到刘休仁气绝，才回后宫。贬刘休仁为始安县王，由其子刘伯融继承爵位。”后又将晋平王刘休祐追废为平民。
明帝与刘休仁素来十分友好，虽然他害死刘休仁，但常对人说：“我与建安王刘休仁，年纪差不多，幼年时候，便在一起玩耍，景和、泰始年间，他一片忠心，建功立业，功勋的确不小。可是，到了利害关头，不得不先行下手除掉他，哀痛想念之至，不能排除。”于是，流泪哭泣，悲不自胜。